Synergia między kaskadą plazminogenu a MMP-9 w chorobie autoimmunologicznej

Zewnątrzkomórkowa proteoliza za pomocą układu plazminogen / plazmin (Plg / plazmin) i MMP jest wymagana do uszkodzenia tkanek w chorobach autoimmunologicznych i zapalnych. Wykazujemy, że kaskada Plg synergizuje z MMP-9 / żelatyna-za B in vivo podczas rozdzielenia skórno-naskórkowego w doświadczalnym modelu pęcherzykowego pemfigoidu (BP), choroby autoimmunologicznej. BP indukowano u myszy przez przeciwciała przeciwko antygenowi hemidesmosomowemu BP180. Myszy z niedoborem MMP-9 były odporne na eksperymentalne BP, podczas gdy myszy z niedoborem Plg i zarówno tkankowym aktywatorem Plg (tPA), jak i aktywatorem urokinazy Plg (uPA) wykazywały opóźnione i mniej intensywne tworzenie pęcherzyków indukowane przez przeciwciała przeciwko BP180. Myszy z niedoborem Plg lokalnie rozpuszczono w Plg lub aktywnej postaci MMP-9 (actMMP-9), ale nie w proenzymatycznej postaci MMP-9 (proMMP-9), rozwiniętym BP. Przeciwnie, proMMP-9 lub actMMP-9, ale nie Plg, odtworzyło podatność myszy z niedoborem MMP-9. na chorobę skóry. Ponadto, myszy z niedoborem MMP-3 (3, którym wstrzyknięto chorobotwórcze IgG, rozwinęły ten sam poziom BP i wyrażały poziomy aktyMMP-9 w skórze podobne do tych w grupie kontrolnej WT. Tak więc, układ Plg / plazmin jest epistatyczny wobec aktywacji MMP-9, a następnie oddzielenia skóry i naskórka w BP. Wprowadzenie Pozakomórkowa proteoliza ma kluczowe znaczenie dla rozwoju, naprawy tkanek i postępu chorób in vivo (1). Procesy te są ściśle ograniczone, ponieważ kaskady proteinaz aktywują formy zymogenów proteinaz. Jedną z najlepiej rozumianych tych kaskad jest układ fibrynolityczny proteinaz serynowych (2). Obfity plazminogen zymogenu (Plg) jest proteolitycznie przekształcany w aktywną plazmazę serynową plazminy przez jeden z aktywatorów 2 .g, tkankowy aktywator Plg (tPA) lub aktywator urokinazy Plg (uPA), który następnie degraduje fibrynę. MMPs są również syntetyzowane jako zymogeny, które muszą być aktywowane do proteolizy. Kaskada Plg / plazmin została zaproponowana jako fizjologiczny system regulacyjny do aktywacji MMP ponad 25 lat temu (3). Następnie wykazano, że MMP i proteinazy serynowe i cysteinowe aktywują utajone formy różnych członków rodziny MMP in vitro (4). Jednak niewiele wiadomo na temat regulacji aktywacji MMP in vivo. Pemfigoid pęcherzowy (BP) jest autoimmunologiczną chorobą zapalną skóry zainicjowaną przez odkładanie in vivo autoprzeciwciał i składników dopełniacza w strefie błony podstawnej (5). Autoprzeciwciała BP rozpoznają 2 główne składniki hemidesmosomalne, wewnątrzkomórkowe białko o 230 kDa BP230 (BPAG1) (6, 7) i białko transbłonowe 180 kDa BP180 (kolagen BPAG2 lub typ XVII) (8, 9). Oddzielenie naskórka od skóry właściwej zachodzi w blaszce lucidowej błony podstawnej i towarzyszy mu rozległy naciek zapalny i zniszczenie składowych macierzy zewnątrzkomórkowej i pozakomórkowej (10, 11). Białka uwalniane z infiltrujących komórek zapalnych są zaangażowane w podnaskórkowe pęcherzenie BP (12). Wysokie poziomy enzymów proteolitycznych, w tym elastazy neutrofilowej (NE), katepsyny G, aktywatorów Plg (PA), plazmin, MMP-2 / żelatynazy A i MMP-9, wykryto w płynach pęcherzowych BP i miejscach zmienionych / perylacyjnych (13 20). NE i MMP-9 degradują rekombinowany BP180 i są wymagane do rozdzielenia skóry i naskórka indukowanego przez autoprzeciwciała BP w modelu hodowli skóry (20. 22). W niniejszym badaniu wykorzystaliśmy pasywny model przenoszenia IgG IgG, który naśladuje kluczowe cechy ludzkiego BP (23). W naszym modelu, podnaskórkowe pęcherzenie wywołane przez anty-mysie IgG180 (anty-mBP180) IgG zależy od aktywacji dopełniacza, degranulacji komórek tucznych (MC) i nacieku leukocytów polimorfojądrowych (PMN) (24. 26). Myszy z docelowymi mutacjami zerowymi w MMP-9 (27) lub NE (28) są oporne na eksperymentalne BP. MMP-9 reguluje aktywność NE poprzez dezaktywację inhibitora 1-proteinazy (a1-PI), a niesprawdzony NE degraduje BP180 i inne składniki macierzy pozakomórkowej w złączu skórno-naskórkowym, powodując zmiany BP (29). W niniejszym raporcie określamy funkcjonalne interakcje pomiędzy MMP-9 a układem Plg / plazmin w podepidermalnym pęcherzeniu w doświadczalnym BP. Wyniki Myszy z niedoborem Plg lub zarówno tPA, jak i uPA są oporne na eksperymentalne BP. Myszy C57BL / 6J, myszy z niedoborem tPA i myszy z niedoborem UPA (n = 9 dla każdej grupy), którym wstrzyknięto królicze przeciwciała anty-mBP180, ale nie kontrolowały króliczych IgG, rozwinęły typowe zmiany skórne BP klinicznie i histologicznie 12 godzin po wstrzyknięciu ( Figura 1, A, B, E i F oraz tabela 1). Przeciwnie, myszy z niedoborem zarówno tPA, jak i uPA (tuPA A / p) lub Plg (Plg a / p) wstrzykiwane tą samą dawką patogennej IgG nie wykazywały żadnych nieprawidłowości skórnych (Figura 1, G i H)
[patrz też: aceklofenak, koktajl spalający tłuszcz, przeglądarka skierowań sanatoryjnych nfz ]
[przypisy: aceklofenak, otifree, mały weterynarz ]