Synergia między kaskadą plazminogenu a MMP-9 w chorobie autoimmunologicznej ad 6

Doświadczalne BP jest inicjowane przez patogenny anty-BP180 i zależy od aktywacji dopełniacza, degranulacji MC i nacieku neutrofilów. Infiltrujące neutrofile (PMN) po uwolnieniu aktywacyjnym NE, proMMP-9 i inne proteinazy. We wczesnych stadiach powstawania pęcherzy, proMMP-9 aktywowany jest głównie przez plazminę, która jest generowana z Plg przez tPA i / lub uPA. Plasmin i inne aktywatory MMP-9 aktywują proMMP-9. actMMP-9 rozszczepia. 1-PI, aby uwolnić NE. Nieskontrolowany NE powoduje degradację BP180 i innych komponentów ECM, co prowadzi do rozdzielenia skórno-naskórkowego. System PA / plazmin odgrywa kluczową rolę w klirensie proteolitycznym pozakomórkowych składników macierzy. Używając Plg. /. myszy, wykazano, że kaskada Plg / plazmin jest bezpośrednio zaangażowana w zapalenie, infekcję, uszkodzenie tkanki / gojenie ran, wzrost raka i przerzuty oraz uszkodzenie tkanki za pośrednictwem przeciwciała (33. 50). W tych warunkach fizjologicznych i patologicznych sam system Plg / plazmin jest zaangażowany w degradację macierzy. Podobnie jak inne MMP, MMP-9 jest wydzielany w nieaktywnej formie i jest aktywowany pozakomórkowo. proMMP-9 może być aktywowany przez plazminę, uPA (4, 51. 54), chymazę (55), kalikreinę tkankową (56) i inne aktywne MMP (31, 57. 60). Ku naszemu zaskoczeniu odkryliśmy, że główną funkcją plazminy we wczesnym okresie rozwoju BP jest aktywacja MMP-9, ponieważ MMP-9. /. myszy odtworzone za pomocą Plg są nadal oporne na BP. To pojęcie jest dodatkowo podtrzymywane przez uderzające podobieństwo między Plg. /. i tuPA. /. Myszy: myszy pozbawione Plg lub PA wykazują bardzo podobne zmniejszenie nasilenia choroby BP i prawie identyczną patologię. Te ustalenia również mocno sugerują, że brak rozwinięcia pęcherzyków podnaskórkowych w Plg. /. i tuPA. /. myszy spowodowane są niepowodzeniem lokalnego generowania plazminy, a nie pewnymi niezależnymi właściwościami funkcjonalnymi PA lub Plg. MMP-9 można także aktywować reaktywnymi formami tlenu wytwarzanymi przez aktywowane granulocyty obojętnochłonne (61). Ta ścieżka może odgrywać ważną rolę w doświadczalnym BP i jest obecnie badana w naszym laboratorium. Oczyszczona plazmina może bezpośrednio aktywować oczyszczony mysi proMMP-9 in vitro; jednak, jak zawsze w przypadku epistazy genetycznej, nie można wykluczyć, że enzym pośredni jest aktywowany przez plazminę, a z kolei aktywuje MMP-9. Postawiono hipotezę, że plazmina aktywuje MMP-9 pośrednio poprzez aktywację MMP-3, ponieważ plazminę in vitro aktywuje MMP-3, która aktywuje MMP-9, przynajmniej w ludzkich enzymach (30. 33). Jednak w niniejszym badaniu myszy z niedoborem MMP-3 (3 nie wykazywały zaburzonej aktywacji MMP-9 i były podatne na eksperymentalne BP. Dane te wykluczają MMP-3 jako aktywator in vivo MMP-9 w modelu BP, jak opisano dla modelu uszkodzenia naczyń (52). Nasz eksperymentalny model BP był bardzo cenny w analizie sekwencji zdarzeń, które prowadzą do powstawania pęcherzy (29). Nasze obecne badanie dodaje nowy wymiar do zrozumienia wczesnych stadiów rozwoju choroby, pokazując, że po 12 godzinach od wstrzyknięcia plazmin ogranicza szybkość aktywacji MMP-9, a następnie powstawania pęcherzy. W późniejszych punktach czasowych (24. 72 godziny) jednak patogenna IgG nadal indukuje BP w Plg. /. i tuPA. /. myszy, co wskazuje, że inna droga niezależna od plazminy jest w stanie przezwyciężyć tę wadę ostatecznie i wywołać aktywację MMP-9 i tworzenie zmian. Dalsze badania powinny zidentyfikować późniejsze zdarzenia w ewolucji eksperymentalnego BP. Nasze obecne dane nie wykluczają możliwości, że plazmina degraduje również białka błony podstawnej, w porozumieniu z innymi enzymami proteolitycznymi, po początkowym uszkodzeniu tkanek. To funkcjonalne nakładanie się MMP i plazmin zaobserwowano podczas gojenia się ran (62). Wcześniej wykazaliśmy, że NE i MMP-9 wytwarzają i utrzymują poziomy chemoatraktantów w zmianach BP w drugiej fazie rozwoju choroby, między 6 a 12 godziną po wstrzyknięciu (27). System PA / plazmin jest również zaangażowany w migrację komórek podczas niektórych procesów fizjologicznych i patologicznych. Jednakże nie stwierdziliśmy widocznego upośledzenia w rekrutacji neutrofilów we wczesnych stadiach podnaskórkowego pęcherzenia u myszy z niedoborem Plg i tuPA. Wstępna rekrutacja neutrofili w 4 godziny po wstrzyknięciu była porównywalna u myszy Plgp / p, tuPAa / (3 i WT. W 12 godzin po wstrzyknięciu, gdy BP jest w pełni rozwinięty, dalsza rekrutacja neutrofili jest poważnie upośledzona u tych myszy z niedoborem. Zatem, system PA / plazmin może przyczyniać się do rekrutacji neutrofili przez aktywację MMP-9. Czy system Plg / plazmin ma jakiekolwiek znaczenie dla ludzkiego BP. System Plg / plazmin został włączony w rozwój BP. Podwyższony poziom plazmin i PA występuje w płynie pęcherzowym i zmianach skórnych u pacjentów z BP (17. 19, 63, 64). Ze względu na jego obfitość, szerokie rozpowszechnienie i szeroką specyficzność substratową, plazminę zaangażowano w różne patologie, takie jak zakrzepica, miażdżyca, inwazja komórek nowotworowych i przerzuty oraz niektóre zaburzenia autoimmunologiczne i zapalne (1).
[hasła pokrewne: filet z łososia na patelni, rozpiska ćwiczeń na siłowni, linka treningowa dla psa ]
[przypisy: masc ochronna z wit a, tormed lubliniec, laremid ulotka ]