Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością

Insulinooporność wynika z niezdolności insuliny do normalnego działania w regulowaniu metabolizmu składników odżywczych w tkankach obwodowych. Coraz więcej dowodów z badań nad populacją ludzką i badaniami na zwierzętach wykazało korelacyjne, jak również przyczynowo-skutkowe powiązania między przewlekłym zapaleniem a opornością na insulinę. Jednak podstawowe szlaki molekularne są w dużej mierze nieznane. W niniejszym raporcie pokazujemy, że wiele genów związanych z zapaleniem i specyficznych dla makrofagów jest znacznie zwiększonych w białej tkance tłuszczowej (WAT) w mysich modelach otyłości indukowanej genetycznie i wysokotłuszczową (DIO). Podwyższenie poziomu jest stopniowo zwiększane w WAT myszy z DIO i poprzedza dramatyczny wzrost poziomu insuliny w krążeniu. Po leczeniu rozyglitazonem, lekiem uwrażliwiającym na insulinę, te geny pochodzące z makrofagów są obniżone. Histologicznie, istnieją dowody na znaczną infiltrację makrofagów, ale nie neutrofili i limfocytów, do WAT otyłych myszy, z objawami lipolizy adipocytów i tworzenia wielocentrowych komórek olbrzymich. Dane te sugerują, że makrofagi w WAT odgrywają aktywną rolę w chorobliwej otyłości i że działania zapalne związane z makrofagami mogą przyczyniać się do patogenezy indukowanej przez otyłość insulinooporności. Proponujemy, że insulinooporność związana z otyłością jest, przynajmniej częściowo, przewlekłą chorobą zapalną wywołaną w tkance tłuszczowej. Wprowadzenie Insulinooporność definiowana jest jako zmniejszona odpowiedź tkanek obwodowych na działanie insuliny. Osoby z opornością na insulinę są predysponowane do rozwoju cukrzycy typu 2 (T2DM). Insulinooporność jest coraz częściej uznawana za integralną cechę tak zwanego zespołu metabolicznego, który obejmuje nietolerancję glukozy, insulinooporność, otyłość, hipertriglicerydemię, niski poziom cholesterolu HDL, nadciśnienie i przyspieszoną miażdżycę tętnic. Coraz więcej dowodów wskazuje na związek i przyczynową zależność między zapaleniem a opornością na insulinę / T2DM. Prozapalna cytokina TNF-a wykazano, że pośredniczy w oporności na insulinę w wyniku otyłości w wielu modelach otyłości gryzoni (1, 2). TNF-. ulegał nadmiernej ekspresji w białej tkance tłuszczowej (WAT) w stanach otyłych i opornych na insulinę; myszy pozbawione TNF-a ligand lub receptor TNF p55 były częściowo chronione przed indukowaną przez otyłość opornością na insulinę (3-6). Niedawno wykazano również, że chemokiny monocytowe chemotaktyczne białko-1 (MCP-1) pogarszają wrażliwość na insulinę adipocytów (7). W ostatnich latach duża liczba badań nad populacją ludzką powiązała insulinooporność z ogólnoustrojowym stanem zapalnym (8, 9). Na przykład, w jednym z ostatnich raportów, odpowiedź ostrej fazy była badana u osób rasy kaukaskiej z T2DM. Wystąpił znaczny wzrost stężenia kwasu sialowego w surowicy, wskaźnik odpowiedzi ostrej fazy; A-1 kwaśną glikoproteinę; IL-6; a wydalanie albumin z moczem w trzech grupach, z najniższymi poziomami u osób bez cukrzycy, pośrednimi poziomami u pacjentów z T2DM bez zespołu metabolicznego, oraz najwyższymi poziomami u pacjentów z zespołem metabolicznego metabolizmu (T2DM) [10]. W obszerniejszych badaniach oceniano stosunek białka C-reaktywnego (CRP), fibrynogenu i białych krwinek do składników zespołu oporności na insulinę w populacji bez cukrzycy w badaniu miażdżycowym insulinooporności (n = 1,008). Stwierdzono, że CRP, predykator zdarzeń sercowo-naczyniowych w poprzednich doniesieniach, jest niezależnie związany z niewrażliwością na insulinę (11). Salicylany, w tym salicylan sodu i kwas acetylosalicylowy, są stosowane w leczeniu stanów zapalnych, takich jak gorączka reumatyczna i reumatoidalne zapalenie stawów. Historycznie wiadomo również, że duże dawki salicylanów są w stanie obniżyć stężenie glukozy we krwi (12). Ostatnio pokazano, że zmniejszona sygnalizacja przez IKK. droga, kluczowa ścieżka w zapaleniu tkanek, za pomocą inhibitorów opartych na salicylanach lub zmniejszonego IKK. ekspresji, towarzyszy zwiększona wrażliwość na insulinę in vivo (13, 14). Wykazano, że u myszy z niedoborem JNK1, innego kluczowego mediatora odpowiedzi zapalnych, poprawiła się ogólnoustrojowa wrażliwość na insulinę (15). W związku z tym kluczowe geny szlaków sygnałowych zapalenia są przyczynowo związane z reakcją na insulinę. Aby zbadać molekularne mechanizmy leżące u podstaw otyłości i insulinooporności, przeprowadziliśmy obszerne badania profilowania transkrypcyjnego z wykorzystaniem wielu tkanek pobranych od myszy z otyłymi myszami genetycznymi lub dietetycznymi. Ponadto prześledziliśmy regulację transkrypcyjną kilku reprezentatywnych genów makrofagów i stanów zapalnych w WAT tych modeli myszy i określono specyficzne typy komórek, w których są wyrażane
[więcej w: przyczyny suchego kaszlu, mały weterynarz, moczówka prosta u psa ]
[przypisy: masc ochronna z wit a, tormed lubliniec, laremid ulotka ]