Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad 8

Część ich działania hamującego na aktywację makrofagów może być nawet niezależna od PPARy. ( Tutaj pokazujemy, że rozyglitazon tłumił zwiększoną ekspresję genów zapalenia w WAT myszy ob / ob. Obserwowaliśmy również zmniejszoną liczbę makrofagów w ob / ob WAT po leczeniu rozyglitazonem (dane nie przedstawione). W tym scenariuszu, zmniejszone zapalenie jest skorelowane ze zwiększoną wrażliwością na insulinę. Nasze wyniki są zgodne ze znaną funkcją przeciwzapalną TZD i sugerują możliwość, że TZD poprawiają wrażliwość na insulinę co najmniej częściowo poprzez hamowanie stanów zapalnych w otyłym WAT. Kumulacja makrofagów jest prawdopodobnie bezpośrednią odpowiedzią na nieprawidłowy metabolizm tłuszczów spowodowany zwiększającą się otyłością. Sygnały molekularne, które wyzwalają aktywność makrofagów w otyłych WAT, nie są jeszcze znane, ale istnieje kilka dobrych kandydatów. Wiadomo, że adipocyty wydzielają hormony, cytokiny i FFA, z których większość wykazuje pewną rolę w zapaleniu i ogólnoustrojowej insulinooporności. Adiponektyna, o której wiadomo, że poprawia wrażliwość na insulinę, jest obniżona w stanach otyłych / cukrzycowych (37). Adiponektyna może hamować adhezję makrofagów do komórek śródbłonka, niezbędny proces w patogenezie miażdżycy (38, 39). Zmniejszenie stężenia adiponektyny mogło zatem przyczynić się do zwiększenia aktywności makrofagów w otyłej tkance tłuszczowej. Leptyna, która zwiększa się proporcjonalnie do masy tłuszczu, sprzyja syntezie estrów cholesterolu w makrofagach w środowisku hiperglikemicznym, ważnym procesie w tworzeniu komórek piankowatych w miażdżycy tętnic (25). Sugerowałoby to, że brak sygnalizacji leptyny w modelach ob / ob i db / db może mieć pewien ochronny wpływ na odpowiedź zapalną. Jest to zgodne z naszą obserwacją, że niektóre geny zapalne są jeszcze bardziej radykalnie zwiększone u myszy DIO niż u myszy z niedoborem leptyny, chociaż do rozwiązania tego problemu potrzebne są bardziej szczegółowe badania. Może również odgrywać rolę czynnik dopełniacza C3, prekursor C3a, silny aktywator i chemotaksyna makrofagów (40, 41). W rzeczywistości C3 ulega silnej ekspresji w adipocytach i wcześniej wiązało się z otyłością i opornością na insulinę (41. 43). Innym interesującym kandydatem jest MCP-1, niezbędny sygnał do aktywacji i rekrutacji makrofagów (44). W naszych własnych badaniach, zwiększona ekspresja MCP-1 w WAT poprzedziła (po 3 tygodniach stosowania diety wysokotłuszczowej) i towarzyszyła (przez 16 tygodni na diecie wysokotłuszczowej) oporności na insulinę u otyłych myszy, wspierając możliwą przyczynową rolę ta chemokina w obserwowanej infiltracji makrofagów. Po zainicjowaniu aktywacji makrofagów i infiltracji można rozsądnie oczekiwać, że ta odpowiedź zapalna za pośrednictwem makrofagów będzie prowadzić do upośledzonej odpowiedzi insuliny w adipocytach. Makrofagi po aktywacji wydzielają liczne cytokiny i chemokiny, takie jak TNF-a, IL-1, IL-6 i MCP-1, o których wiadomo, że powodują oporność na insulinę w adipocytach (2, 9, 45. 47). Te cytokiny i chemokiny dodatkowo aktywują makrofagi, aby zwiększyć wytwarzanie i wydzielanie limfokin. Te pętle sprzężenia zwrotnego są schematycznie podsumowane na ryc. 7. W konsekwencji sygnalizacja insuliny w adypocytach może być coraz bardziej upośledzona, prowadząc ostatecznie do masywnej lipolizy adipocytów, martwicy i układowej insulinooporności. Ryc. 7 Hipotetyczny model przewlekłego zapalenia i insulinooporności adipocytów. Gdy otyłość osiąga pewien próg, czynniki pochodzące z adipocytów indukują aktywację makrofagów i infiltrację. Aktywowane makrofagi wydzielają cytokiny, które mogą upośledzać wrażliwość na insulinę adipocytów i stymulują dalszą aktywację i infiltrację obwodowych monocytów i makrofagów w tłuszcz. Preadipocyty mogą również wydzielać chemokiny pod wpływem stymulacji TNF-a, co może przyczyniać się do infiltracji makrofagów. Te sygnały wzmacniające w coraz większym stopniu zaburzają sygnalizację insuliny adipocytów i ostatecznie powodują ogólnoustrojową oporność na insulinę. Pozostaje wykazać, w jaki sposób odpowiedź zapalna inicjowana w WAT ostatecznie powoduje ogólnoustrojową oporność na insulinę. Zwiększona lipoliza to jeden z możliwych elementów układanki. Obserwowany wzrost lipolizy otyłego WAT może spowodować uwolnienie dużej ilości FFAs, a zwiększony poziom FFA w krążeniu powoduje oporność na sygnalizację insuliny w mięśniach szkieletowych i wątrobie (48. 52). Dlatego możliwe jest, że FFA są ważnym ogniwem między przewlekłym zapaleniem tkanki tłuszczowej a ogólnoustrojową insulinoopornością. Dodatkowe prace będą wymagane w celu zbadania molekularnych mechanizmów związanych z początkową reakcją zapalenia i późniejszą opornością na insulinę w WAT oraz w jaki sposób mogą one odnosić się do wadliwej odpowiedzi na insulinę w innych tkankach obwodowych. Materiały dodatkowe Zobacz Dodatkowe dane Podziękowania Dziękujemy firmie Effie Tozzo za dostarczenie materiałów poddanych działaniu rozyglitazonu; Rebecca Mosher, Alwin Schuller, Tracy Delaney i Chris Groves za techniczny Barnes w równym stopniu przyczynił się do tej pracy. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: cukrzyca typu 2 (T2DM); biała tkanka tłuszczowa (WAT); białko chemotaktyczne monocytów-1 (MCP-1); otyłość indukowana dietą (DIO); makrofagowe białko zapalne-1. (MIP-1.); antygen makrofagowy-1 (MAC-1); tiazolidynodion (TZD).
[hasła pokrewne: jaka sukienka na studniówkę, nfz warszawa leczenie uzdrowiskowe, darmowy test ciążowy online ]
[hasła pokrewne: siódmy syn chomikuj, masc ochronna z wit a, tormed lubliniec ]