Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad 7

Dla porównania, poziom ekspresji u myszy ob / ob traktowanych rozyglitazonem arbitralnie ustalono na 1; słupki błędu reprezentują. SE; * P <0,05. y osie pokazują arbitralne jednostki reprezentujące względne poziomy ekspresji mRNA. Dyskusja Coraz więcej dowodów wykazało korelacyjne i przyczynowo-skutkowe powiązania pomiędzy przewlekłym zapaleniem a opornością na insulinę. Aby dalej badać szlaki molekularne leżące u podłoża ogólnej indukowanej przez otyłość insulinooporności, zbadaliśmy mysie modele genetycznej i wysokotłuszczowej diety związanej z otyłością / cukrzycą. Stwierdziliśmy, że wiele genów specyficznych dla makrofagów lub zamplifikowanych, na przykład ADAM8, MIP-1 (3, MCP-1, MAC-1, F4 / 80 i CD68, są znacznie zwiększone w WAT otyłych myszy. W WAT geny te są głównie wyrażane w frakcji zrębowej-naczyniowej, w której znajdują się makrofagi. Dodatkowe dane histologiczne świadczą o znaczącym wzroście liczby makrofagów. Wykazaliśmy również, poprzez metody immunohistochemiczne, że makrofagi, a nie granulocyty lub limfocyty, są komórkami zaangażowanymi w zapalenie tłuszczowe. Ponieważ używaliśmy wielu modeli otyłości, nasze wyniki sugerują, że odpowiedź zapalna makrofagów w WAT jest ogólnym zjawiskiem związanym z chorobliwą ekspansją masy tłuszczowej. Naciekanie makrofagów jest prawdopodobnym wyjaśnieniem wzrostu liczby makrofagów, ponieważ wiadomo, że wynaczynienia leukocytów z krążenia prowadzą do akumulacji komórek odpornościowych w miejscu zapalenia. Obserwowana regulacja w górę genów chemotaksynowych, takich jak MIP-1. i MCP-1, popiera wniosek. Wcześniej doniesiono, że komórki zrębowe z otyłych myszy eksprymują więcej TNF-a. mRNA niż te z kontroli szczupłej (1). Potwierdziliśmy testem ELISA, że więcej TNF-a został uwolniony z równej liczby komórek zrębowych od otyłych myszy niż z szczupłej kontroli (dane nie pokazane). Ponieważ TNF-a jest silnym aktywatorem makrofagów, uzasadnione jest stwierdzenie, że makrofagi zgromadzone w WAT w stanie otyłym są funkcjonalnie aktywne. Ostatnio doniesiono, że preadipocyty mogą być przekształcane w makrofagi w określonych warunkach (26). Nasze badanie rzeczywiście wykazało, że TNF-a może wyzwalać preadipocyty w celu zwiększenia ekspresji niektórych genów zapalenia, chociaż nie trzy markery makrofagów, które badaliśmy (Supplemental Figure 1, http://www.jci.org/cgi/content/full/112/12/1821/DC1). To odkrycie zapewnia pewne wsparcie dla przekształconych preadipocytów jako źródła aktywności makrofagów w otyłym WAT. Jest możliwe, że połączenie konwersji miejscowych preadipocytów z makrofagami oraz aktywacja i rekrutacja miejscowych makrofagów i krążących monocytów przyczyniło się do zwiększenia aktywności makrofagów obserwowanej w otyłym WAT. Przyszłe eksperymenty są konieczne, aby określić znaczenie każdego mechanizmu podczas fizjologicznego wzrostu otyłości. Ta nagromadzenie makrofagów indukowane otyłością w WAT wydaje się być silnie skorelowane z, jeśli nie przyczyną, insulinooporności w różnych modelach myszy. Jest to najbardziej uderzająco zademonstrowane przez śledzenie poziomu ekspresji znaczników makrofagów w czasie w WAT myszy na diecie o dużej zawartości tłuszczu. Podczas gdy masa ciała systematycznie wzrasta w czasie diety wysokotłuszczowej, poziom insuliny we krwi na czczo pozostawał względnie niezmieniony aż do 16 tygodni w przypadku diety wysokotłuszczowej, kiedy hiperinsulinemia stała się widoczna. Poziomy ekspresji wybranych genów makrofagów i zapalnych uległy zwiększeniu w górę przed wzrostem poziomów insuliny we krwi. Dane te wskazują, że aktywność makrofagów występuje po wzroście otyłości, ale przed insulinoopornością. Dramatyczna regulacja w górę genów związanych z makrofagami jest w większości ograniczona do WAT; ekspresja mRNA tych genów była ledwo wykrywalna i zasadniczo niezmieniona w mięśniach i wątrobie u otyłych myszy. Ponadto w stanie otyłym nastąpiła niewielka zmiana w ekspresji tych genów w płucach i śledzionie, co dodatkowo wykazało, że obserwowane zapalenie było specyficzne dla tkanki tłuszczowej. W badaniu progresji po 26 tygodniach stosowania diety wysokotłuszczowej zaobserwowano znaczącą regulację CD68 w wątrobie, chociaż bezwzględny poziom ekspresji był znacznie niższy niż w przypadku tłuszczu. Dane te sugerują, że zapalenia wywołane otyłością są inicjowane w WAT, ale mogą stać się ogólnoustrojowe ze stałym wzrostem otyłości lub insulinooporności. Kilka ostatnich badań wykazało, że TZD mogą osłabiać aktywację makrofagów in vitro i polepszać miażdżycę in vivo, co sugeruje bezpośrednie zaangażowanie tych agonistów w działania przeciwzapalne, najprawdopodobniej za pośrednictwem PPAR. w makrofagach (30. 33)
[podobne: flucontrol max, rozpiska ćwiczeń na siłowni, żel do mycia twarzy bioliq ]
[patrz też: jak oduczyć psa skakania, flucontrol max, bioxetin opinie ]