Przeciążenie żelazem zmniejsza miażdżycę u myszy z niedoborem apoE

Zaproponowano, że podwyższone poziomy żelaza tkankowego zwiększają ryzyko miażdżycy, być może sprzyjając tworzeniu pro-aterogennego utlenionego LDL. Pracując z myszami z niedoborem apoE (apoE A / J), które nie wymagają diety o wysokiej zawartości tłuszczu, aby rozwinąć miażdżycę, porównaliśmy wpływ standardowej diety (0,02% żelaza) lub 2% diety karbonylowej żelaza. Po 24 tygodniach myszy karmione 2% dietą z karbonylo-żelazem miały dwa razy więcej żelaza w osoczu, 9-krotny wzrost wykrywalnego bleomycyny wolnego żelaza w ich osoczu oraz dziesięciokrotnie więcej żelaza w wątrobach niż myszy kontrolne. Przemijające żelazo spowodowało skromny (30%) wzrost stężenia triglicerydów i cholesterolu w osoczu. Niemniej jednak, ten schemat nie zaostrzył się, ale raczej zmniejszył ciężkość miażdżycy o 50%, i nie udało się podwyższyć poziomu wątrobowego mRNA hemowej oksygenaz, który jest indukowany przez wiele różnych in vitro oksydacyjnych uszkodzeń. Ponadto, poziomy wątrobowe dityrozyny związanej z białkiem i orto-tyrozyny, dwa markery uszkodzeń oksydacyjnych katalizowanych metalem in vitro, nie wzrosły u zwierząt obciążonych żelazem. Nasze obserwacje sugerują, że podwyższony poziom żelaza w surowicy i tkankach nie jest aterogenny w apoE. /. myszy. Co więcej, kwestionują hipotezę, że podwyższony poziom żelaza w tkankach sprzyja utlenianiu LDL i stresowi oksydacyjnemu in vivo. Wprowadzenie Żelazo jest jednym z najbogatszych minerałów na świecie i jest wymagane do życia. Wiadomo jednak, że jest wysoce toksyczny dla cząsteczek biologicznych ze względu na swoją wysoką aktywność jako środka utleniającego. Poważne konsekwencje nieprawidłowego metabolizmu żelaza wykazują choroby genetyczne człowieka, w tym hemochromatoza i ataksja Friedricha (1, 2). Ciągłe pytanie dotyczy roli żelaza w miażdżycowej chorobie naczyniowej. Badania epidemiologiczne i kliniczne wykazały, że kobiety przed menopauzą mają mniejsze ryzyko zachorowania na miażdżycę naczyń niż mężczyźni. W 1981 r. Sullivan (3) zaproponował, że ten efekt ochronny może wynikać z mniejszego zapasu żelaza w organizmie z powodu menstruacji. Jednak związki między wskaźnikami zapasów żelaza w organizmie a chorobami serca są niespójne (4, 5). Ponadto badania przeprowadzone na zwierzętach hipercholesterolemicznych dają sprzeczne wnioski (6. 8). Okazało się, że nadciśnienie żelaza zwiększa częstość aterogenezy (8), jeden stwierdził, że niedobór żelaza był ochronny (9), a inni sugerowali, że żelazo może nie być szkodliwe (6, 7). Nie jest więc jasne, czy żelazo sprzyja miażdżycy. Potencjalny mechanizm uszkodzenia ściany tętnic przez żelazo obejmuje modyfikacje LDL, głównego nośnika cholesterolu we krwi u ludzi (10). Takie modyfikacje mogą być aterogenne, ponieważ wiele linii dowodowych sugeruje, że LDL, ważny czynnik ryzyka dla miażdżycy tętnic, musi być modyfikowany oksydacyjnie, aby wywołać chorobę (11, 12) i wykazano, że reakcje utleniania zależne od metali zachodzą in vitro (13. 15). Na przykład, hodowane komórki mięśni gładkich wykorzystują żelazo pozakomórkowe do modyfikacji LDL (13), a chelatory metali hamują utlenianie LDL wieloma typami komórek (13, 16, 17). Co więcej, wysokie stężenia żelaza (13) i miedzi (13, 17) utleniają LDL w nieobecności komórek, podobnie jak żelazo związane z białkami w heminie (18). Zatem połączenie hiperlipidemii i przeciążenia żelazem może w szczególności sprzyjać chorobie sercowo-naczyniowej. Żelazo wykryto w ludzkich zmianach miażdżycowych, mikrośrodowisko uważane za sprzyjające uwalnianiu wolnego żelaza (19, 20). Ponadto, jony metali aktywnej redoks zostały znalezione w homogenatach tkankowych przygotowanych ze zmian miażdżycowych (21, 22). Jednak badania te nie wykazały poziomów jonów metali w normalnej tkance aorty poddanej tej samej procedurze analitycznej. W obecnych badaniach testowaliśmy hipotezę, że nadciśnienie żelaza zwiększa rozwój miażdżycy u myszy z niedoborem apoE (apoE A / J). Zastosowaliśmy dietetyczne żelazo karbonylowe w celu wywołania przeładowania żelazem, ponieważ szybko dostarcza ono żelaza do komórek miąższu narządów docelowych (23-25). Wybraliśmy hiperlipidemię apoE. /. myszy, ponieważ rozwija się miażdżyca spontanicznie po karmieniu gryzoną (26, 27). W związku z tym żelazo w diecie można podawać pod nieobecność tłuszczu spożywczego i cholesterolu, zmniejszając potencjał dietetycznego utleniania lipidów, co może wprowadzać w błąd nasze wyniki. Pokazujemy, że dieta wysokowartościowa znacznie zmniejszyła stopień miażdżycy w apoE. /. myszy. Hepatyczne poziomy orto-tyrozyny i dityrozyny, produktów utleniania białka, nie różniły się dla myszy karmionych dietami o niskiej i wysokiej zawartości żelaza. Ogólnie nasze dane nie potwierdzają koncepcji, że nadciśnienie żelaza sprzyja miażdżycy. Metody Zwierzęta
[hasła pokrewne: linka treningowa dla psa, sennik koleżanka z pracy, mały weterynarz ]
[patrz też: najsmieszniejsze nazwiska, pro kolin, sinulan ulotka ]