Przeciążenie żelazem zmniejsza miażdżycę u myszy z niedoborem apoE ad 8

Korzystając z kombinacji chromatografii gazowej i spektrometrii masowej, czułej i specyficznej metody analitycznej, wykazaliśmy, że przeciążenie myszy żelazem nie miało wpływu na stężenie orto-tyrozyny lub dityrozyny w białkach wątroby. Traktowanie królików żelazem również nie zwiększyło peroksydacji lipidów w osoczu, co oceniono za pomocą analizy spektrometrycznej masą izotopową (6). W rzeczywistości wpływ żelaza na peroksydację lipidów jest złożony, ponieważ zarówno niedobór żelaza, jak i codzienne podawanie żelaza sprzyjają peroksydacji lipidów u szczurów (46). Obserwacje te podają w wątpliwość hipotezę, że żelazo sprzyja oksydacyjnemu uszkodzeniu białek i lipidów in vivo. Zbadaliśmy pomysł, że karmienie żelazem podniosłoby poziom mRNA dla panelu genów stresu oksydacyjnego w wątrobach myszy obciążonych żelazem. Poziomy mRNA dla sześciu z dziewięciu enzymów pozostały niezmienione z powodu przeciążenia żelazem. Co ważne, nie zaobserwowaliśmy podwyższonego poziomu mRNA dla hemowej oksygenazy, enzymu wykazującego indukcję mRNA przez różnorodne stresy oksydacyjne in vitro (47, 48). Zmniejszenie poziomu mRNA L-gulono-a-laktonu i mRNA katali- zy, obserwowane w przypadku podawania żelaza w postaci wysokiej żelaza, sugeruje, że obrona przed utleniaczami i wolnymi rodnikami oferowanymi przez te układy nie była wymagana. Co ciekawe, znaczny wzrost poziomu wątrobowego surowiczego amyloidu A mRNA wiązał się ze zwiększoną miażdżycą tętnic u myszy z hiperlipidemią indukowaną dietą (49). W przeciwieństwie do tego zaobserwowaliśmy niewielki wzrost mRNA amyloidu w surowicy u myszy z obniżoną miażdżycą tętnic, co sugeruje, że amyloid A w surowicy nie jest spójnym wskaźnikiem stopnia lub ryzyka miażdżycy tętnic. Nie zdajemy sobie sprawy z żadnych poprzednich raportów dotyczących badania mRNA amyloidu surowicy A po przeładowaniu żelazem, a dalsze badania są uzasadnione. Ogólnie rzecz biorąc, brak zmian poziomów mRNA dla genów związanych z utlenianiem dodatkowo sprzyja propozycji, że tkanki obciążone żelazem nie były poddawane nadmiernemu stresowi oksydacyjnemu. Na każdym etapie rozwoju zmian, które ocenialiśmy, stopień miażdżycy był mniejszy w apoE. /. myszy karmione dietą wysokooelementową niż u zwierząt kontrolnych, co sugeruje, że nadmierne obciążenie żelazem faktycznie opóźniało tworzenie zmian. Chociaż przyczyny tego pozostają niejasne, istnieje kilka potencjalnych mechanizmów. Jednym z nich jest zależne od żelaza zniszczenie bioaktywnych cząsteczek zaangażowanych w aterogenezę (50), prowadzące do paradoksalnego zmniejszenia tworzenia się zmian. Inny potencjalny mechanizm obejmuje regulację ekspresji genów w ścianie tętnicy. Dobrze wiadomo, że magazyny żelaza z tkanek mają bezpośredni wpływ na ekspresję białek zaangażowanych w przechowywanie i transport żelaza (51). Przypuszczamy, że żelazo reguluje ekspresję genów ściany tętnic różniących się od genów bezpośrednio zaangażowanych w homeostazę żelaza. Mogą to być geny dla cząsteczek adhezyjnych, receptorów zmiatających, czynników wzrostu lub cytokin. Na przykład wykazano, że żelazo reguluje transkrypcję indukowalnej syntazy tlenku azotu w liniach komórkowych makrofagów (52). Stwierdziliśmy istotne zmiany w poziomach mRNA trzech genów (oksydaza L-gulono-p-lakton, katalaza i amyloid A w surowicy) dotychczas nieuznawane jako reagujące na żelazo u myszy karmionych dietą wysokooelementową. Wymagane są dalsze badania nad regulacją genów. Alternatywnie, potencjalny ochronny wpływ przeciążenia żelazem obejmuje efekty komórkowe pośredniczone przez utleniony LDL. Balla i współpracownicy wykazali, że komórki śródbłonka eksponowane na hem stają się odporne na toksyczność, w której pośredniczy utleniony LDL (53, 54). Proponowanym mechanizmem tego efektu była zwiększona ekspresja ferrytyny, która następnie stałaby się dostępna, aby zapobiec gromadzeniu się wolnego żelaza potencjalnie uwalnianego po martwicy komórkowej. Jednakże nie udało się wykryć wyraźnego wzrostu poziomu ferrytyny w tkance aortalnej myszy karmionych silnym żelazem. Co więcej, bezwzględny poziom białka ferrytyny w tej tkance był bardzo niski w porównaniu z wątrobą i surowicą. Należy zauważyć, że zaobserwowaliśmy dwukrotny wzrost poziomu chelatowego żelaza z chemioterapią bleomycyną u myszy karmionych 2% dietą z karbonylem żelaza, co sugeruje, że zwiększenie stężenia ferrytyny nie było wystarczające, aby zapobiec wzrostowi poziomu wolnego żelaza w tkankach. Obserwacje te sugerują, że wywołane przez żelazo zwiększenie poziomu ferrytyny w aorcie jest mało prawdopodobne, aby uwzględnić spadek miażdżycy, którą obserwowaliśmy u myszy karmionych żelazem. Podsumowując, stwierdziliśmy, że nadmierne spożycie żelaza w diecie nie sprzyjało miażdżycy tętnic w przypadku apoE. /. myszy. Nie było różnic w poziomach markerów utleniania białka między grupami żywieniowymi. Poziom mRNA genów związanych ze stresem również nie wzrósł, co sugeruje, że zwierzęta nie podlegały zwiększonemu stresowi oksydacyjnemu spowodowanemu podawaniem żelaza Nasze dane, wraz ze zmniejszonymi rozmiarami zmian obserwowanymi u przeładowanych żelazem królików (6, 7), brak zwiększonej miażdżycy tętnic u osób z hemochromatozą (7) oraz brak konsensusu w badaniach epidemiologicznych (4, 5), sugerują, że podwyższone magazyny żelaza nie są ważnym czynnikiem ryzyka przyspieszonej miażdżycowej choroby naczyniowej. Ponieważ utlenianie LDL odgrywa kluczową rolę w aterogenezie, nasze wyniki sugerują również, że żelazo nie jest katalizatorem utleniania LDL w ścianie tętnicy. Podziękowania Eksperymenty z spektrometrami masowymi zostały przeprowadzone w Massachusetts Spectrometry Resource of Washington University School of Medicine. Dziękujemy Markowi Caldwellowi za doskonałą pomoc techniczną i Dianne Mueller za wykonanie testu chelatowego z bromianem bleomycyny. Prace te były wspierane przez granty z NIH (DK-02456, HL-52848, AG-15013, DK-56341 i RR-00954), American Heart Association oraz Pharmacia-Monsanto-Searle / Washington University Biomedical Program.
[podobne: refluks u dziecka objawy, pro kolin, przyczyny suchego kaszlu ]
[więcej w: trosicam 15 mg, najsmieszniejsze nazwiska, pro kolin ]