Przeciążenie żelazem zmniejsza miażdżycę u myszy z niedoborem apoE ad 7

Było to szczególnie niezwykłe, ponieważ poziomy lipidów w osoczu, o których wiadomo, że są determinantami miażdżycy tętnic, pozostały takie same lub zwiększały się skromnie podczas badania. Tak więc, pomimo hiperlipidemii normalnie wykazywanej przez ten szczep, podawanie żelaza chroniło przed miażdżycą. Kluczową kwestią eksperymentalną jest metoda dostarczania żelaza, ponieważ w większości badań na zwierzętach zastosowano pozajelitowo wstrzyknięte kompleksy żelaza dekstranu. Metoda ta znacznie zwiększa poziom żelaza w osoczu, ale większość żelaza jest metabolicznie niedostępna (35, 36), zarówno dlatego, że pozostaje związana z dekstranem, jak i dlatego, że żelazo dekstran jest wychwytywany przez makrofagi. W istocie niedokrwistość z niedoborem żelaza może współistnieć z normalnym lub podwyższonym poziomem żelaza w osoczu u ludzi leczonych żelazem dekstranem (36). Gdy zaburzenia dietetyczne lub genetyczne wywołują przeładowanie żelazem u ludzi, zdolność wiązania żelaza z osoczem jest całkowicie nasycona, a większość żelaza tkankowego znajduje się w komórkach miąższowych (37). Nasze karmienie wysokimi dawkami żelaza naśladowało tę ostatnią sytuację, o czym świadczy prawie całkowite nasycenie transferyny w osoczu obciążeniem żelazem i hepatocytem żelaza ocenianymi chemicznie oraz perlowanie pruskie za pomocą błękitu Perl (dane nie pokazane). Istotne jest to, że pacjenci z hemochromatozą, powszechną chorobą genetyczną, która podnosi poziom żelaza w osoczu i tkankach (37), nie są obciążeni znacznie większym ryzykiem miażdżycy (38). W rzeczywistości, badania pośmiertne z zastosowaniem ilościowej angiografii wieńcowej wskazują, że choroba wieńcowa jest tylko jedna trzecia tak rozległa jak u osób w podeszłym wieku i płci (39). Ostatnio dwa badania kliniczno-kontrolne nie dostarczyły dowodów na poparcie związku między mutacjami w genie hemochromatozowym a miażdżycą (40, 41) lub częstością występowania zawału mięśnia sercowego (42). W przeciwieństwie do tych doniesień, dwa ostatnie badania wykazały związek między zgonem sercowo-naczyniowym u kobiet po menopauzie (43) lub pierwszym ostrym zawałem mięśnia sercowego (44) a obecnością markera genetycznego Cys282Tyr dla hemochromatozy. Jednak zapasy żelaza w organizmie nie były oceniane u tych osób. Ogólnie nasze wyniki są zbieżne z wynikami z badań pacjentów z rozpoznaną hemochromatozą. Obserwacje te podają w wątpliwość hipotezę, że podwyższone poziomy żelaza w surowicy i tkankach stanowią istotny czynnik ryzyka miażdżycy. Żelazo wykryto w ludzkich zmianach miażdżycowych, a jony metalu aktywujące redoks znaleziono w homogenatach tkankowych przygotowanych ze zmian miażdżycowych (19-22). Wykryliśmy również pruskie niebieskie komórki o pozytywnych wynikach w zmianach miażdżycowych myszy karmionych dietą wysokowartościową. Jednak większość barwienia żelaza obserwowano w tkance przydanki, mięśniu sercowym i osierdziu, a barwienie zmian dotyczyło tylko kilku komórek. Pomimo obecności żelaza tkankowego w zatoce aortalnej, myszy te wykazywały zmniejszoną miażdżycę, co sugeruje, że zmiany zawartości żelaza w tkankach nie były szkodliwe. Myszy karmione dietą wysokowartościową miały znacznie podwyższony poziom żelaza w wątrobie i krwi. Jednak zwiększony poziom żelaza związanego z białkiem niekoniecznie koreluje z katalitycznie aktywnym żelazem w ścianie tętnicy. Nie byliśmy w stanie zmierzyć tego ostatniego bezpośrednio, ponieważ dostępne były tylko niewielkie ilości tkanki miażdżycowej. Zamiast tego, policzyliśmy poziomy jonów metali przejściowych aktywowanych redoks w wątrobie i surowicy jako chelatowalne przez bleomycynę żelazo. Ten test mierzy żelazo niezwiązane z transferyną, które może stać się aktywne redoks i uważa się, że odzwierciedla poziom katalitycznie aktywnego wolnego żelaza (29, 30, 45). Wątroba od myszy karmionych dietą z zawartością 2% żelaza wykazała znaczący dwukrotny wzrost poziomu chelatowego żelaza z chemioterapią bleomycyną w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Wzrost wolnego żelaza był jeszcze wyraźniejszy w surowicy; myszy karmione 2% dietą z żelaza miały dziewięciokrotnie wyższe stężenie chelatowego żelaza z dodatkiem bleomycyny niż zwierzęta kontrolne. Chociaż ta ostatnia wydaje się zawierać niski poziom wolnego żelaza, stała powinowactwa transferyny dla żelaza wynosi 1034 (38), transferyna była tylko częściowo nasycona żelazem u zwierząt o niskiej zawartości żelaza ., a to wolne żelazo nie było związane z charakterystyczny chromofor kwasu malonodialdehydo-tiobarbiturowego wykrywany w teście bleomycyny. W przeciwieństwie do tego, chromofor był łatwo wykrywalny w surowicy zwierząt karmionych dietą wysokowartościową. Obserwacje te sugerują, że normalna surowica myszy zawiera zasadniczo wolne żelazo. W przeciwieństwie do tego, surowica myszy karmionych silnym żelazem wyraźnie zawiera katalitycznie aktywne metale przejściowe, prawdopodobnie żelazo. Ponieważ plazma prawdopodobnie znajduje się w wolnej równowadze z płynem zewnątrzkomórkowym w ścianie tętnicy, wykrycie wolnego żelaza w surowicy silnie potwierdza hipotezę, że dieta bogata w żelazo podnosi poziomy katalitycznie aktywnych jonów metali przejściowych w samej ścianie bez jednoczesnego wzrostu w miażdżycy. Wcześniejsze badania wykazały, że rodnik hydroksylowy, reaktywny związek pośredni w wielu reakcjach zależnych od jonu metalu, podwyższa poziom utlenionych aminokwasów w
[podobne: turnusy rehabilitacyjne krynica zdrój, żel do mycia twarzy bioliq, isonasin ]
[podobne: otifree, mały weterynarz, isonasin ]