Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad

Opisaliśmy również różnice morfologiczne między WAT typu dzikiego i ob różnymi metodami. Na podstawie naszych danych postawiliśmy hipotezę, że aktywność zapalna związana z makrofagami w WAT odgrywa aktywną rolę w indukowanej przez otyłość insulinooporności. Metody Modele myszy. Samce myszy z genetycznie otyłymi / cukrzycowymi modelami ob / ob, db / db, agouti i tubby w szczepie C57BL / 6J, wraz z kontrolami z miotu, zakupiono w The Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine, USA). Te myszy karmiono standardową karmą (Farmer s Exchange, Framingham, Massachusetts, USA). Read more „Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad”

Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością

Insulinooporność wynika z niezdolności insuliny do normalnego działania w regulowaniu metabolizmu składników odżywczych w tkankach obwodowych. Coraz więcej dowodów z badań nad populacją ludzką i badaniami na zwierzętach wykazało korelacyjne, jak również przyczynowo-skutkowe powiązania między przewlekłym zapaleniem a opornością na insulinę. Jednak podstawowe szlaki molekularne są w dużej mierze nieznane. W niniejszym raporcie pokazujemy, że wiele genów związanych z zapaleniem i specyficznych dla makrofagów jest znacznie zwiększonych w białej tkance tłuszczowej (WAT) w mysich modelach otyłości indukowanej genetycznie i wysokotłuszczową (DIO). Podwyższenie poziomu jest stopniowo zwiększane w WAT myszy z DIO i poprzedza dramatyczny wzrost poziomu insuliny w krążeniu. Read more „Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością”

Humanizowany model doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej oka u myszy transgenicznych HLA klasy II ad 8

Chociaż wydaje się, że ludzcy pacjenci wykazują znacznie częstsze odpowiedzi komórkowe na S-Ag niż na IRBP, myszy typu dzikiego rozwijają EAU z IRBP, ale są bardzo odporne na EAU indukowane przez S-Ag. Zaproponowano, że przyczyną tego jest centralna tolerancja na S-Ag, ze względu na jej obfitość w mysiej grasicy (46), tak że komórki T zdolne do rozpoznawania S-Ag są skutecznie usuwane z repertuaru. Dramatyczna zmiana podatności myszy HLA-DR3 TG na S-Ag, widocznie wynikająca wyłącznie z zamiany restrykcyjnej cząsteczki klasy II z myszy na człowieka, sugeruje, że mogą działać inne mechanizmy. Tak więc, oprócz i niezależnie od jego potencjału do lepszego zrozumienia zaangażowania S-Ag w ludzką chorobę miażdżycową, model zapalenia błony naczyniowej oka u myszy HLA-DR3 oferuje również możliwość podejścia się do podstawowych pytań w zakresie rozwoju własnej tolerancji na leczenie. antygeny siatkówki. Read more „Humanizowany model doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej oka u myszy transgenicznych HLA klasy II ad 8”

Humanizowany model doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej oka u myszy transgenicznych HLA klasy II ad 7

Nasza decyzja o immunizacji białkami bydła i przywoływaniu ludzkimi peptydami (chociaż ludzkie rekombinowane białka są dostępne) była oparta na uzasadnieniu, że w kombinacji człowiek-człowiek lub bydło-bydlęce najsilniejsze odpowiedzi będą reprezentować rozpoznawanie niekonserwowanych epitopów obcych dla mysz. W kombinacji bydlę-człowiek, odpowiedzi będą bardziej prawdopodobnie reprezentować rozpoznawanie konserwatywnych epitopów wspólnych z autologicznym antygenem. Wyniki wykazały wyraźne różnice między rozpoznawaniem epitopów HLA TG a myszami typu dzikiego, co sugeruje, że wybrany został inny repertuar komórek T (Figura 7). Peptydy IRBP 11-30 i 61-80 były immunodominujące u myszy DQ8TG, ale nie u myszy typu dzikiego. Peptyd S-Ag 291-310 (NRERRGIALDGKIKHEDTNL) okazał się być immunodominującym u myszy DR3TG. Read more „Humanizowany model doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej oka u myszy transgenicznych HLA klasy II ad 7”

Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad 8

Część ich działania hamującego na aktywację makrofagów może być nawet niezależna od PPARy. ( Tutaj pokazujemy, że rozyglitazon tłumił zwiększoną ekspresję genów zapalenia w WAT myszy ob / ob. Obserwowaliśmy również zmniejszoną liczbę makrofagów w ob / ob WAT po leczeniu rozyglitazonem (dane nie przedstawione). W tym scenariuszu, zmniejszone zapalenie jest skorelowane ze zwiększoną wrażliwością na insulinę. Nasze wyniki są zgodne ze znaną funkcją przeciwzapalną TZD i sugerują możliwość, że TZD poprawiają wrażliwość na insulinę co najmniej częściowo poprzez hamowanie stanów zapalnych w otyłym WAT. Read more „Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad 8”

Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad 7

Dla porównania, poziom ekspresji u myszy ob / ob traktowanych rozyglitazonem arbitralnie ustalono na 1; słupki błędu reprezentują. SE; * P <0,05. y osie pokazują arbitralne jednostki reprezentujące względne poziomy ekspresji mRNA. Dyskusja Coraz więcej dowodów wykazało korelacyjne i przyczynowo-skutkowe powiązania pomiędzy przewlekłym zapaleniem a opornością na insulinę. Aby dalej badać szlaki molekularne leżące u podłoża ogólnej indukowanej przez otyłość insulinooporności, zbadaliśmy mysie modele genetycznej i wysokotłuszczowej diety związanej z otyłością / cukrzycą. Read more „Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad 7”

Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad 6

W celu określenia źródła tego sygnału porównano skrawki tkanki tłuszczowej z myszami typu dzikiego i ob / ob. Różnice morfologiczne były uderzające. Poza dobrze udokumentowaną różnicą w wielkości adipocytów z myszy typu dzikiego i ob / ob, istniały skupienia tego, co wydawało się być małymi, jądrzastymi komórkami w przestrzeniach śródmiąższowych między adipocytami w tkankach tłuszczowych ob / ob, w przeciwieństwie do bliskiej nieobecności takich komórek w kontrolnych częściach myszy (Figura 5a). Gdy otyłe myszy były w wieku 5 miesięcy, te skupienia komórek stały się bardziej rozpowszechnione, a adipocyty wykazywały wczesne cechy lipolizy przejawiające się kurczeniem komórek wieloogniskowych (Figura 5b). Hybrydyzacja in situ i barwienie immunohistochemiczne z użyciem sond i przeciwciał F4 / 80 RNA pokazały, że ekspresja F4 / 80 była ograniczona do tych klastrów małych, zarodkowanych komórek (Figura 5, c i d). Read more „Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad 6”

Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad 5

Z drugiej strony, w mięśniach i wątrobie, dwóch innych ważnych tkankach do działania insuliny, ekspresja mRNA tych genów była ledwo wykrywalna i zasadniczo niezmieniona u tych otyłych myszy (dane nie przedstawione). Aby dowiedzieć się, czy podobne aktywności zapalne występują w innych tkankach bogatych w makrofagi, porównaliśmy ekspresję ADAM8, MIP-1 ., MCP-1, MAC-1, F4 / 80 i CD68 w płucach, śledzionie i WAT w ob / ob i db / db myszy z tymi w kontrolach Lean dla miotu. W sumie w genach otyłych stwierdzono niewielką zmianę tych genów w płucach i śledzionie (ryc. 3). W badaniu progresji po 26 tygodniach stosowania diety wysokotłuszczowej zaobserwowano znaczącą regulację CD68 w wątrobie, chociaż bezwzględny poziom ekspresji był znacznie niższy niż w przypadku tłuszczu. Read more „Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością ad 5”

Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością czesc 4

Regulację dla trzech genów potwierdzono dalej analizą Northern blot, stosując niezależne próbki z tego samego eksperymentu). Wzrost krotności dla każdego genu pomiędzy różnymi modelami otyłości nie był bezpośrednio porównywalny. Myszy DIO badano oddzielnie od dwóch pozostałych modeli genetycznych. Używane tu myszy DIO miały 20 tygodni, żywiły się dietą wysokotłuszczową (60% kcal z tłuszczu) przez 16 tygodni, przy średniej masie ciała około 60 g. Każdy model otyłości porównano z odpowiednią kontrolą szczupłą. Read more „Przewlekłe zapalenie tłuszczu odgrywa kluczową rolę w rozwoju oporności na insulinę związanej z otyłością czesc 4”

Dekarboksylaza ornityny jest celem chemoprewencji raków podstawnokomórkowych i płaskonabłonkowych w Ptch1 + / myszy ad 5

Te keratyny były obficie eksprymowane w nadnasadkowym naskórku niezaszczepionej skóry, ale w tych BCC zaobserwowano bardzo małe lub żadne zabarwienie (dane nie pokazane). Zgodnie z wzorem widocznym w ludzkich BCC, ekspresję K6 obserwowano we wszystkich warstwach naskórka i w BCC. Ekspresja K6 jest charakterystyczna dla hiperproliferacji i jest cechą komórek nowotworowych w BCC i naskórku pokrywającym tkankę nowotworową (dane nie pokazane). Badania w Ptch1 + /. myszy heterozygotyczne z nadekspresją AZ Aby dodatkowo wykazać znaczenie indukcji ODC w rozwoju BCC, użyliśmy myszy transgenicznych o ukierunkowanej ekspresji AZ w celu hamowania aktywności ODC i tłumienia poziomów poliamin w skórze naszego Ptch1 + /. Read more „Dekarboksylaza ornityny jest celem chemoprewencji raków podstawnokomórkowych i płaskonabłonkowych w Ptch1 + / myszy ad 5”