Leptyna wspomaga ponowną epitelializację rany i stanowi bezpośrednią funkcję leptyny w naprawie skóry ad 8

Korzystne działanie leptyny nie było ograniczone do myszy z niedoborem leptyny, ponieważ leptyna wyraźnie promowała procesy ponownej epitelializacji u myszy typu dzikiego. Nasze dane dostarczają bezpośrednich dowodów, że korzystny wpływ leptyny na naprawę rany wynika z bezpośredniego działania mitotycznego leptyny na keratynocyty znajdujące się na brzegach rany. Czynniki wzrostu powodujące ponowne nabłonkowanie są kluczowe dla procesu gojenia ran. Kluczowe role w tym procesie zostały wyjaśnione dla KGF, EGF i TGF-a, które, jak wykazano, stymulują ponowne nabłonkowanie w modelach zwierzęcych (33, 34) lub są nieobecne w modelach zaburzeń ponownej epitelializacji (35). Zgodnie z tymi obserwacjami wiadomo, że keratynocyty nabłonka hiperproliferacyjnego na krawędzi rany wyrażają odpowiednio receptor KGF lub EGF (20, 36). Zgodnie z tymi obserwacjami, znaleźliśmy porównywalny wzór ekspresji izoformy receptora leptyny ObRb, który ulega ekspresji w keratynocytach nabłonka hiperproliferacyjnego. Wiadomo, że te keratynocyty są niezróżnicowane i wciąż zdolne do proliferacji (37). W przeciwieństwie do obserwowanej konstytutywnej ekspresji receptora KGF (23) lub podwyższonej ekspresji receptora EGF (38) w naprawie ran, ekspresja receptora leptyny ObRb jest obniżana we wczesnej fazie po urazie. Ta regulacja może odzwierciedlać mechanizm adaptacyjny do przeciwdziałania efektowi natychmiast dostępnej leptyny w miejscu rany. Podczas gdy KGF lub EGF są uwalniane w dużych ilościach po uszkodzeniu odpowiednio od fibroblastów lub płytek krwi (18), a następnie wyzwalają szybką odpowiedź nabłonkową, obniżenie ObRb po urazie najprawdopodobniej będzie skierowane specyficznie na właściwości mitogenne leptyny do późniejszych ruchów nabłonkowych. podczas naprawy. Spośród czterech zidentyfikowanych podtypów receptora leptyny postać ObRb charakteryzuje się długim regionem cytoplazmatycznym z sekwencjami konsensusowymi dla wiązania kinaz tyrozynowych Jak i wiązania czynnika transkrypcyjnego STAT3. Tak więc pokazano, że podtyp receptora ObRb jest odpowiedzialny za sygnalizację zależną od leptyny w podwzgórzu. Inne znane podtypy receptora leptyny niosą skrócone regiony cytoplazmatyczne i prawdopodobnie nie są w stanie aktywować szlaku Jak-STAT. Ponieważ zidentyfikowaliśmy podtyp receptora ObRb, który ma być specyficznie wyrażany w proliferujących keratynocytach warstwy podstawowej naskórka w nienaruszonej skórze i nabłonku hiperproliferacyjnym podczas naprawy, kuszące jest twierdzenie, że układ podtypu receptora ObRb może służyć do ukierunkowania działania mitogennego. leptyny w kierunku przedziału nabłonkowego. Założenie to jest dodatkowo poparte obserwacją, że myszy db / db, które mają niedobór w sygnałowaniu ObRb, ale nie w innych znanych wariantach składania receptora leptyny, w tym ObRa, charakteryzują się ciężkimi zaburzeniami gojenia się ran (39). Obserwacja, że leptyna sprzyja proliferacji keratynocytów jest zgodna z wynikami uzyskanymi z różnych typów komórek, ponieważ leptyna ma podobno zdolność do pośredniczenia w działaniu mitogennym na komórki nabłonka płuc, komórki krwiotwórcze, komórki beta trzustki, monocyty lub komórki śródbłonka (11. 16 , 40). Jest to jednak pierwszy raport, według naszej wiedzy, który wykazuje proliferacyjną funkcję leptyny dla sytuacji in vivo. Do tej pory dostępne były jedynie niewielkie informacje dotyczące kaskady wewnątrzkomórkowej związanej z sygnalizacją zależną od leptyny. Podrient receptora leptyny ObRb ma znaczną homologię z receptorami cytokin klasy I (24). Kilka badań wykazało, że wiązanie leptyny powoduje dimeryzację receptora z asocjacją i aktywacją kinaz Jak. Następnie białka STAT są rekrutowane do tego kompleksu i fosforylowane (4, 5). Zgodnie z tymi obserwacjami, dla komórek nabłonka płuc wykazano, że leptyna pośredniczy w jej działaniu mitogennym poprzez podtyp ObRb (41). W związku z tym nasze dane pokazują, że leptyna aktywowała STAT3 w keratynocytach. Zgodnie z tymi wynikami, myszy z niedoborem STAT3 specyficzne dla keratynocytów charakteryzowały się poważnie upośledzoną naprawą rany (42). U tych zwierząt niedobór STAT3 był kierowany do keratynocytów przy użyciu konstruktu promotora keratyny-5. Tak więc dane te wyraźnie podkreślają ważną rolę stymulowanej leptyną kaskady sygnałowej receptora ORRRR podczas naprawy, która następnie pośredniczy w aktywacji STAT3 w keratynocytach. Podsumowując, możliwość upośledzenia procesów nabłonkowych wywołanych przez leptynę należy uznać za istotnie zaangażowane w niedobory gojenia ran obserwowane u myszy ob / ob. Co ważniejsze, nasze dane dostarczają dowodów na korzystne działanie miejscowo stosowanej leptyny w normalnych sytuacjach gojenia się ran W tym badaniu zidentyfikowaliśmy leptynę jako silny mediator proliferacji keratynocytów podczas gojenia się ran in vivo. Ponieważ brakowi leptyny z rany towarzyszy upośledzona ponowna epitelializacja, musimy wziąć pod uwagę leptynę, oprócz dobrze znanych mitogenów, jako nowy czynnik terapeutyczny, który poprawia ciężko zaburzone warunki gojenia się ran. Podziękowania Praca ta została wsparta dotacją Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB 553) oraz Paul i Ursula Klein Stiftung. FootnotesStefan Frank i Birgit Stallmeyer przyczyniły się w równym stopniu do tej pracy.
[przypisy: moczówka prosta u psa, przychodnia góra kalwaria, przeglądarka skierowań sanatoryjnych nfz ]
[przypisy: disnemar xylo, hubert jarczak wikipedia, chitinin extra ]