Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy

Izoformy PKC t, a, i. odgrywają podstawową rolę w aktywacji komórek T i innych funkcji komórek układu odpornościowego. Tutaj pokazujemy, że inhibitor PKE AEB071 zarówno znosi produkcję kilku cytokin przez aktywowane ludzkie komórki T, keratynocyty i makrofagi in vitro i hamuje ostrą reakcję alergicznego kontaktowego zapalenia skóry u szczurów. Aby przetłumaczyć te odkrycia na ludzi, podawano pojedynczym i wielokrotnym, rosnącym dawkom doustnym AEB071 zdrowym ochotnikom i pacjentom z łuszczycą, odpowiednio. AEB071 był dobrze tolerowany bez żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych. Stymulacja ex vivo limfocytów od osobników eksponowanych na pojedyncze dawki AEB071 dała zależne od dawki hamowanie zarówno proliferacji limfocytów, jak i ekspresji mRNA IL2. Nasilenie kliniczne łuszczycy zmniejszyło się do 69% w porównaniu do wartości wyjściowej po 2 tygodniach leczenia, mierzonej jako wynik wskaźnika PAS z okolicy nasilenia łuszczycy (PASI). Ulepszeniu u pacjentów z łuszczycą towarzyszyła histologiczna poprawa zmian skórnych i może być częściowo wyjaśniona znacznym zmniejszeniem komórek p40 + skórnych, o których wiadomo, że pośredniczą w łuszczycy. Dane te sugerują, że AEB071 może być skutecznym nowym schematem leczenia łuszczycy i innych chorób autoimmunologicznych oraz że AEB071 gwarantuje długoterminowe badania mające na celu ustalenie bezpieczeństwa i skuteczności. Wprowadzenie Wykazano, że izoformy PKC odgrywają kluczową rolę w komórkowej sygnalizacji, proliferacji, różnicowaniu, migracji, przeżyciu i śmierci. W komórkach spoczynkowych, PKC są zlokalizowane głównie w cytozolu i są nieaktywne katalitycznie z powodu autoagresji przez ich domenę pseudosubstratu. Po aktywacji komórek, sygnały specyficzne dla izotypu PKC wywołują translokację z cytozolu do błony i indukują zmiany konformacyjne, które wypierają fragment pseudosubstratu z domeny katalitycznej i umożliwiają izotypom PKC fosforylację specyficznych substratów białkowych (1). Większość izoform jest wszechobecnie eksprymowana, z wyjątkiem PKC. i PKC .. Podczas gdy PKC. jest wyłącznie w mózgu, wysoki poziom białka PKC. występują głównie w komórkach krwiotwórczych i mięśniach szkieletowych. PKC. i PKC. a także PKC. i PKC. są funkcjonalnie ważne dla sygnalizowania komórek T i B (2. 4). PKC. odgrywa istotną rolę w aktywacji limfocytów T, ponieważ jest jedyną izoformą, która ulega selektywnej translokacji do miejsca kontaktu komórki T / antygenu bezpośrednio po interakcji komórka-komórka (5). Ponadto PKC. ma kluczowe znaczenie dla produkcji IL-2, warunkującego proliferację limfocytów T (6). Myszy z niedoborem PKC (3 są uszkodzone w aktywacji NF-kB (7) i są oporne na eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia, prawdopodobnie z powodu upośledzonej produkcji IFN-y. i IL-17 (8). PKC. w komórkach T jest wymagana do proliferacji i IFN-y produkcja (9). Komórki B wymagają PKC. dla prawidłowej funkcji receptora antygenu i PKC. do indukcji tolerancji (4). A zatem, izoformy PKC w komórkach T i B są uważane za atrakcyjne cele terapeutyczne dla chorób autoimmunologicznych i przeszczepów (10). AEB071 jest według naszej wiedzy nowym inhibitorem PKC, który ma silną i swoistą aktywność na PKC ., PKC. I PKC. i mniejszą aktywność na PKCa, PKCa i PKCa, co sugeruje, że AEB071 będzie hamował nie tylko komórki T, ale także wiele innych komórek. Jest selektywny dla ponad 200 innych kinaz, w tym tych ważnych dla wczesnej aktywacji limfocytów T, takich jak lck i ZAP-70. Aby wykazać bezpieczeństwo i skuteczność u ludzi, konieczna była kliniczna strategia dowodzenia dotycząca tego złożonego profilu hamowania. W szczególności pacjenci z chorobą powodowaną głównie przez limfocyty T, a po części przez komórki rezydujące, uważani byli za najbardziej korzystne z takiego podejścia. Dzieje się tak w przypadku łuszczycy, przewlekłej, obecnie nieuleczalnej choroby autoimmunologicznej skóry, której skutkiem jest kliniczna prezentacja czerwonych, silnie wyskalowanych płytek skóry zawierających gęste nacieki komórek T, makrofagów i komórek dendrytycznych, a także hiperproliferację i niepełne różnicowanie naskórkowych keratynocytów (11). ). Chociaż istnieją mocne dowody, że komórki T infiltrujące skórę odgrywają kluczową rolę w napędzaniu procesu łuszczycowego (11. 13), nowsze dane generowane w modelach przedklinicznych ponownie podkreślają, że komórki rezydujące w skórze, takie jak keratynocyty, wyrażają izoformy PKC. ., ., ., i . (14) może przyczynić się do patogenezy (15, 16). Poniżej przedstawiamy wyniki wysiłków medycyny translacyjnej, mających na celu wykazanie klinicznego dowodu koncepcji u ludzi. Wykazano, że podawany doustnie AEB071 hamował aktywację komórek T krwi obwodowej z eksponowanych na AEB071 ludzkich ochotników w sposób zależny od dawki i że kliniczne objawy łuszczycy znacząco poprawiły się podczas 2-tygodniowego badania klinicznego. Wyniki AEB071 jest silnym inhibitorem klasycznych i nowych izotypów PKC
[podobne: turnusy rehabilitacyjne krynica zdrój, sinulan ulotka, moczówka prosta u psa ]
[więcej w: sinulan ulotka, jak oduczyć psa skakania, flucontrol max ]