Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy czesc 4

Średnie zmniejszenie w grupie otrzymującej dawkę 300 mg osiągnęło już istotne znaczenie w porównaniu z placebo po tygodniu (95% CI dla średniej różnicy w porównaniu z placebo, [5%, 48%]). Figura 4 pokazuje płytkę łuszczycową na linii podstawowej i po 2 tygodniach leczenia AEB071 300 mg dwa razy dziennie. Podczas 2-tygodniowego okresu obserwacji, w którym nie było dozwolone leczenie łuszczycy, większość pacjentów wykazała nawrót choroby i prawie osiągnęła wyjściowy poziom PASI. Tylko pacjenci z kohortą o mocy 300 mg nadal wykazywali poprawę w stosunku do wartości wyjściowej. Nie było żadnych zdarzeń związanych z odbiciem, tj. Szybkiego pogorszenia choroby w porównaniu do wartości wyjściowej. Rycina 3Kliniczna poprawa łuszczycy oceniana według skali PASI. Sześć osobników na kohortę 25, 100, 200 i 300 mg bid AEB071 i 8 osobników w grupie placebo było leczonych przez 2 tygodnie i obserwowano przez kolejne 2 tygodnie przy braku jakiegokolwiek istotnego leczenia łuszczycą. Data show oznacza. SEM jako procent redukcji PASI w porównaniu z wartością wyjściową. Szczegółową analizę statystyczną przedstawiono w Tabeli 2. Figura 4Poprawa łuszczycy podczas leczenia AEB071 u reprezentatywnego pacjenta. (A) Typowa płytka nazębna z łuszczeniem, rumieniem i stwardnieniem przed leczeniem (linia podstawowa) i (B) po podaniu AEB071 300 mg dwa razy na dobę. Tabela 2 Wyniki analizy statystycznej procentowej redukcji PASI w porównaniu z wyjściowym naciekiem komórek T z towarzyszącą proliferacją i niekompletnym różnicowaniem keratynocytów są cechami charakterystycznymi histopatologii łuszczycy. Badania immunohistologiczne wykazały poprawę przy dawkach jednostkowych 100 i 200 mg (dane nieukazane), ale znaczące zmiany zaobserwowano jedynie w kohorcie na dawkę 300 mg (Figura 5). Figura 5A podsumowuje wyniki dla skórnych komórek T CD3 + w 2-tygodniowej biopsji, wskazując wyraźne zmniejszenie limfocytów T po leczeniu. Liczba proliferujących keratynocytów (Ki-67 +) została znacząco zmniejszona po 2 tygodniach leczenia (Figura 5B). W konsekwencji grubość naskórka (Figura 5C) i ekspresja antygenu różnicowania K16 (dane nie pokazane) powróciły do normy po leczeniu. Chociaż statystycznie nieistotne, CD207 + naskórkowe komórki Langerhansa ponownie zaludniły naskórek jako oznaka poprawy choroby (18) (Figura 5C). Zaobserwowano nieznaczącą redukcję skórnych monocytów CD14 + i neutrofili CD15 + (danych nie przedstawiono). Stwierdzono, że komórki IL-12 / IL-23p40 +, ale nie IL-la + były znacząco zmniejszone po tygodniu leczenia w porównaniu z linią podstawową (Figura 5D). Wyniki te pokazują, że 2 tygodnie leczenia AEB071 przy najwyższej podawanej dawce 300 mg dwa razy dziennie były wysoce skuteczne w normalizowaniu histologii skóry u pacjentów z łuszczycą. Rycina 5 Badania immunohistologiczne wykazują poprawę łuszczycy po leczeniu AEB071. (A) Reprezentatywne slajdy (oryginalne powiększenie, x 100) wybarwione dla komórek T (CD3 +) pokazano na linii podstawowej (po lewej) i po traktowaniu 300 mg bid (po prawej). Odpowiednie wykresy pokazują liczbę komórek T skóry na linii podstawowej i dni 7 i 14 dla placebo (n = 8, po lewej) i kohorty dla 300 mg AEB071 (n = 6, po prawej) (test t dla pary, P = 0,001, dzień 14 w porównaniu z poziomem podstawowym). (B) Reprezentatywne slajdy (oryginalne powiększenie, x 100) wybarwione dla komórek proliferujących (Ki-67 +) pokazano na linii bazowej (po lewej) i po 300 mg licytacji (po prawej). Odpowiednie wykresy pokazują liczbę komórek naskórka Ki-67 + na linii bazowej oraz dni 7 i 14 dla placebo (n = 8, po lewej) i kohorty ofert dla 300 mg (n = 6, po prawej) (test t dla pary, P = 0,002, dzień 14 w porównaniu do linii podstawowej). (C) Epidermalne zgrubienie (po lewej) w pm (test t dla pary, P = 0,011, dzień 14 w porównaniu z linią podstawową) i liczba komórek Langerhansa CD207 + w naskórku (po prawej) pokazano dla kohorty dla dawki 300 mg. (D) Immunohistologiczne wybarwianie komórek p40 + i IgG1 + na linii podstawowej (dzień 0) i dzień 14 leczenia dawką 300 mg AEB071 dla pojedynczego osobnika. Wykresy dla skórnych komórek p40 + i IL-1 (3 + pokazują indywidualne dane dla pacjentów leczonych dawką 300 mg AEB071 (n = 5). P = 0,0015, dzień 7 w porównaniu z linią podstawową i P = 0,0002, dzień 14 w porównaniu z wartością wyjściową, dla komórek p40 + (test t dla pary). Farmakokinetyka. AEB071 był szybko wchłaniany, z czasem do Cmax (Tmax) około 2 godzin, co było zgodne z oczekiwaniami z pierwszego badania u zdrowych ochotników (Tabela 3). Ekspozycja na AEB071 była prawie proporcjonalna do dawki. Wartość Cmax osiągnęła średnią 4,5 ąM w stanie stacjonarnym po dawce 300 mg bid, co było klinicznie wysoce skuteczne i zgodne z danymi farmakodynamicznymi z badania pojedynczej dawki, które wykazało wyraźne zahamowanie limfocytów T przy tej dawce.
[więcej w: moczówka prosta u psa, usg stawów biodrowych u niemowląt kraków, sennik koleżanka z pracy ]
[patrz też: tabcin ulotka, chitinin extra, kolmed międzylesie ]