Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy cd

Dane pokazują średnią geometryczną 6 osobników na kohortę jako procent zmniejszenia mRNA IL2 w porównaniu z wartością wyjściową. Jak pokazano w Tabeli 1, maksymalne poziomy we krwi AEB071 wynosiły średnio 1,1, 2 i 4 .M przy doustnych dawkach odpowiednio 100, 200 i 500 mg i występowały między a 5 godziną po dawce. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 6 godzin. Ekspozycja, AUC i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wzrastały w przybliżeniu zależnie od dawki w badanych zakresach dawek. Obliczono, że poziomy IC50 wynoszą 0,87 (3 dla proliferacji komórek T i 0,97 (3 dla hamowania mRNA dla IL2. Stężenia te uzyskano przy Cmax po podaniu pojedynczej dawki 100 mg AEB071 (tabela 1). Należy zauważyć, że przy tej samej ekspozycji (~ .M) proliferacja limfocytów T in vitro została całkowicie zahamowana (Figura 1A), najprawdopodobniej z powodu wysokiej zdolności wiązania białka w surowicy (> 95%) AEB071, co spowodowało w niższej aktywności biologicznej in vivo w porównaniu z warunkami in vitro. Łącznie dane te pokazują, że doustne podawanie AEB071 było dobrze tolerowane i powodowało stężenia krwi wystarczająco wysokie, aby wytworzyć zależny od dawki efekt farmakodynamiczny na zależną od PKC funkcję komórek T. Dlatego postawiono hipotezę, że AEB071 może być skuteczny w chorobie związanej z aktywacją komórek T, takiej jak łuszczyca. Tabela Dane farmakokinetyczne we krwi zdrowych osób narażonych na pojedynczą dawkę AEB071 AEB071 poprawiają łuszczycę w dobrze tolerowanych dawkach w ciągu 2 tygodni leczenia. Łącznie 32 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą zwykłą zapisano w 4 kohortach 8 pacjentów każdy. Mediana (zakres) wieku wszystkich pacjentów wynosiła 41 lat (20. 65 lat), waga wynosiła 82,75 kg (60. 103 kg), a BMI 27,15 kg / m2 (19,5. 34,7 kg / m2). Sześciu pacjentom podawano 25, 100, 200 lub 300 mg AEB071 dwa razy dziennie (bid), co dawało całkowitą dawkę 50, 200, 400 i 600 mg AEB071 na dzień przez 2 tygodnie w sposób zwiększający dawkę. Mediana (zakres) Psoriasis Area Severity Index (PASI, odn. 17) wyniki na początku badania wynosiły odpowiednio 11,3 (4,5. 19,6), 13,05 (5,8. 22,8), 10,55 (4,2. 16,5) i 14,9 (9,3. 19,5). W każdej kohorcie, 2 pacjentów otrzymywało placebo w podwójnie ślepej, randomizowanej formie, a mediana wyniku PASI dla kohorty placebo na linii podstawowej wynosiła 11,65 (zakres, 3,6. 19). Po zakończeniu podawania dawki w dniu 8 każdej kohorty, dokonano przeglądu wyników bezpieczeństwa i tolerancji przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu kohorty o wyższej dawce. Pacjentów obserwowano przez 2 kolejne tygodnie po zaprzestaniu leczenia AEB071 lub placebo. Bezpieczeństwo i tolerancja. Podobnie jak w przypadku jednodawkowej zdrowej ochotniczej terapii, wielokrotne podawanie leku przez 2 tygodnie z AEB071 było dobrze tolerowane bez żadnych poważnych działań niepożądanych. Częstość występowania AE w grupach leczonych aktywami wynosiła 45,8%, w porównaniu z 37,5% w grupie placebo. Obserwowane AE miały łagodne nasilenie i żaden z nich nie spowodował przerwania badania przez pacjenta. Nudności (w kohorcie z dawką 300 mg) były jedyną AE w grupach aktywnych, która wpłynęła na 2 z 6 osobników. Nie było AE, które wykazywało odpowiedź na dawkę. Kliniczne wartości laboratoryjne pozostawały niezmienione u większości pacjentów, przy czym nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi w żadnej z grup leczenia. Nieznaczny wzrost aminotransferazy alaninowej (ALT, dwukrotna normalna górna granica) wystąpił u pacjenta w grupie otrzymującej 200 mg w dniach 10 i 12. Poziomy ALT zaczęły spadać przed zakończeniem fazy leczenia (dzień 14) i zwrócone do poziomu podstawowego podczas pierwszej wizyty kontrolnej (dzień 21). Drugi pacjent doświadczył podobnego podniesienia ALT w dniu 6 w kohorcie z dawką 300 mg, która powróciła do wartości wyjściowych pomimo dalszego leczenia. Stwierdzono, że czynność nerek oceniana na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy i klirensu kreatyniny była prawidłowa podczas całego badania dla wszystkich pacjentów. Częstotliwość tętna, ciśnienie krwi i dane dotyczące odstępu QT pozostawały stabilne i mieściły się w normalnym zakresie przez cały okres próbny. Poprawa kliniczna i histologiczna w łuszczycy. Ciężkość kliniczną łuszczycy oceniano za pomocą punktacji PASI (17) co tydzień przez 4 tygodnie. W trakcie 2-tygodniowego okresu leczenia zaobserwowano zależne od dawki polepszenie łuszczycy (ryc. 3). Średnia redukcja wyników PASI w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 69% dla kohorty dla 300 mg (placebo, 5,3%), przy czym u 4 z 6 pacjentów uzyskano PASI75 (co odpowiada 75% lub więcej poprawie PASI w stosunku do wartości wyjściowej). To średnie zmniejszenie znacząco różniło się od zmniejszenia w grupie kontrolnej z placebo (95% CI dla średniej różnicy w porównaniu z placebo, [42%, 85%]; Tabela 2)
[patrz też: krem ziaja liście manuka, disnemar xylo, alzheimer pierwsze objawy ]
[więcej w: tormed lubliniec, laremid ulotka, disnemar xylo ]