Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy ad 5

Minimalne stężenie w osoczu (Cmin) wynosiło około 1,5 .m przy 300 mg dwa razy, wyższe niż wartości IC50 dla hamowania proliferacji i ekspresji mRNA IL2. Poprawa kliniczna była już widoczna przy 200 mg dwa razy dziennie, co odpowiadało Cmin około 0,7 (im i Cmax około 2,6. M. Penetracja skóry AEB071 była badana w stanie ustalonym. Jak pokazano w Tabeli 4, średnie stężenie AEB071 w skórze mieściło się w zakresie od 0,28 do 3,3 .m, w zależności od podanej dawki. Podobną ekspozycję na skórę w porównaniu z krwią obserwowano w grupie stosującej dawkę 300 mg. Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu dnia, bez kumulacji po wielokrotnym dawkowaniu. Tabela 3 Dane farmakokinetyczne z krwi pacjentów z łuszczycą poddanych wielokrotnym dawkom AEB071 Tabela 4 Dane farmakokinetyczne dotyczące skóry pacjentów z łuszczycą poddanych wielokrotnym dawkom AEB071 Dyskusja W tym badaniu przedstawiono wyniki wprowadzenia inhibitora PKC (AEB071) u ludzi. Profil farmakologiczny AEB071 wskazuje na jego potencjał do hamowania różnych komórek zaangażowanych w patogenezę chorób autoimmunologicznych. Przedkliniczne profilowanie in vitro sugerowało, że AEB071 był aktywny w komórkach pośredniczących w łuszczycy, co jest hipotezą potwierdzoną przez wykazanie jej aktywności w zapalnym modelu zwierzęcym skóry. Wybrano zastępczy biomarker aktywności PKC, aby pokazać hamującą aktywność AEB071 na limfocytach T w pierwszym badaniu bezpieczeństwa i tolerancji u mężczyzn, które zachęciło nas do przeprowadzenia krótkoterminowego badania u pacjentów z łuszczycą jako modelem chorób autoimmunologicznych. To ścisłe naukowe podejście zaowocowało wstępną oceną ryzyka / korzyści wraz z pierwszym zrozumieniem działania AEB071 na poziomie komórkowym. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą AEB071 jest obecnie jedynym inhibitorem PKC w fazie eksploracyjnej rozwoju leków na choroby autoimmunologiczne. Istnieją inne inhibitory PKC we wczesnym rozwoju klinicznym w przypadku wskazań innych niż autoimmunologiczne. Na podstawie obserwacji, że PKC jest aktywowany przez hiperglikemię i preferencyjną aktywację PKC. w siatkówce, specyficzny dla PKCa inhibitor LY333531 (ruboksistauryna) rozwija się w przypadku retinopatii cukrzycowej (19). Innym inhibitorem PKC jest enzastauryna, która atakuje nie tylko PKC. ale także inne kinazy (20). Ten inhibitor wielu kinaz i inne mniej selektywne inhibitory PKC są obecnie we wczesnych badaniach I fazy w onkologii (21). In vitro AEB071 wywiera silny wpływ na limfocyty T, co potwierdza hipotezę, że inhibitor PKC w przeważającej mierze blokuje PKCa, PKCy i PKCa. izoformy ekspresjonowane w komórkach T będą również hamować funkcje komórek T. W szczególności IL-17, wysoko wyolbrzymiony w skórze łuszczycy (22, 23) i funkcjonalnie prozapalna cytokina dla keratynocytów in vitro (24) i in vivo (25), był silnie hamowany przez AEB071. Fakt, że doustnie podawany AEB071 szczurom hamował model ostrego zapalenia kontaktowego zapalenia komórek T, dodatkowo potwierdził, że AEB071 wywiera silny wpływ na limfocyty T. Zależne od dawki hamowanie proliferacji limfocytów T i wytwarzania mRNA IL2 przez AEB071 po szlaku aktywacji zależnej od PKC wykazano podczas pierwszej fazy I próby u zdrowych ochotników. Chociaż komórkowa aktywność PKC nie mogła być zmierzona w tych badaniach, ponieważ specyficzne cele izoform PKC jeszcze nie zostały zidentyfikowane, wytwarzanie IL-2 i proliferacja komórek T służą jako surogate biomarkery dla aktywności PKC. Ponieważ limfocyty T odgrywają kluczową rolę w łuszczycy (12, 26. 31), badano wpływ AEB071 w schemacie wielokrotnych dawek u pacjentów z łuszczycą. Klinicznie zaobserwowano zależne od dawki polepszenie łuszczycy, osiągając średnie 69% zmniejszenie wyniku PASI po 2 tygodniach leczenia 300 mg dwa razy dziennie AEB071. W tej kohorcie 4 z 6 pacjentów uzyskało PASI75. W podobnie małych badaniach koncepcyjnych, anty-TNF-a Przeciwciało infliksymab indukowało przybliżone średnie zmniejszenie PASI o 40% po 2 tygodniach (jak oceniano u 11 pacjentów leczonych najwyższą badaną dawką 10 mg / kg) w stosunku do wartości wyjściowej (32). Ponadto, przeciwciało anty-IL-12 / IL-23p40 dawało średnią poprawę 35%. 40% po 2 tygodniach w badaniu z udziałem 5 pacjentów z łuszczycą leczonych najwyższą badaną dawką 5 mg / kg (33). Obie te nowe terapie biologiczne ukierunkowane są na cytokiny mające fundamentalne znaczenie dla patogenezy łuszczycy (12, 34. 36). W przeciwieństwie do tego, terapie biologiczne ukierunkowane tylko na limfocyty T mają wolniejszy i mniej trwały początek działania, co wykazano przez mniej niż 20% poprawę łuszczycy po 2 tygodniach, gdy celowane są CD2 (29) lub CD80 / 86 (28). Podobny do TNF-a lub inhibitory IL-12 / IL-23p40, AEB071 wykazało szybki i silny początek działania, co wskazuje, że może mieć dodatkowy wpływ na komórki znajdujące się w skórze
[podobne: jak oduczyć psa skakania na ludzi, filet z łososia na patelni, nfz warszawa leczenie uzdrowiskowe ]
[więcej w: aglan cena, afobam działanie, damar ruda śląska ]