Humanizowany model doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej oka u myszy transgenicznych HLA klasy II

Eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej (EAU) jest chorobą siatkówki nerwowej indukowaną przez immunizację antygenami siatkówki, taką jak interpenoreceptorowe białko wiążące retinoid (IRBP) i arestynę (rozpuszczalny antygen siatkówki, S-Ag). EAU służy jako model dla ludzkich autoimmunologicznych chorób naczyniowo-moczowych związanych z genami głównego kompleksu zgodności tkankowej (HLA), w których pacjenci wykazują odpowiedzi immunologiczne na antygeny siatkówki. Poniżej przedstawiamy rozwój humanizowanego modelu EAU w myszach transgenicznych (TG) HLA. Myszy HLA-DR3, -DR4, -DQ6 i -DQ8 TG były wrażliwe na EAU indukowaną IRBP. Co ważne, myszy HLA-DR3 TG rozwinęły ciężką EAU z S-Ag, do której myszy typu dzikiego są wysoce oporne. Proliferacja limfocytów została zablokowana przez przeciwciała anty-HLA, co potwierdza, że antygen jest funkcjonalnie prezentowany przez ludzkie cząsteczki MHC. Choroba może być przenoszona przez komórki układu odpornościowego z profilem cytokin typu Th1. Specyficzny dla antygenu repertuar komórek T, objawiający się odpowiedziami na zachodzące na siebie peptydy pochodzące z S-Ag lub IRBP, różnił się od tych u myszy typu dzikiego. Co ciekawe, myszy DR3TG, ale nie myszy typu dzikiego, rozpoznały immunodominujący epitop S-Ag między resztami 291 i 310, które pokrywa się z regionem S-Ag rozpoznawanym przez pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka. Tak więc EAU u myszy HLA TG oferuje nowy model zapalenia błony naczyniowej, który powinien wierniej reprezentować ludzką chorobę niż obecnie istniejące modele. Wstęp Eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej (EAU) to model choroby autoimmunologicznej za pośrednictwem limfocytów T, który jest adresowany do siatkówki nerwowej i pokrewnych tkanek. EAU jest indukowana przez immunizację preparatami oczyszczonych antygenów siatkówki lub ich fragmentów, z których najbardziej znany jest rozpuszczalny antygen siatkówki (S-Ag, znany również jako arestyna) i interptoreceptorowe białko wiążące retinoid (IRBP). Ten eksperymentalny model jest stosowany do reprezentowania szeregu ludzkich chorób zapalnych ogólnie znanych jako zapalenie błony naczyniowej oka, które charakteryzuje się częstą obecnością odpowiedzi immunologicznej na antygeny siatkówki, szczególnie S-Ag. EAU można również indukować przez adoptywne przeniesienie komórek T od immunizowanych biorców do naiwnych, genetycznie zgodnych gospodarzy (1). W większości przypadków patogeneza choroby implikuje odpowiedź cytokin typu Th1 (1). Badania genetyczne udokumentowały związek pomiędzy obecnością lub nieobecnością pewnych alleli HLA a podatnością na określone zaburzenia autoimmunologiczne (2). Autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej oka jest spektrum chorób, które wykazują różnice w manifestacjach klinicznych i przebiegu oraz różnice w związkach z określonymi loci HLA. Powiązane allele klasy I lub II mogą również zależeć od pochodzenia etnicznego badanej populacji. Spośród powiązanych z II klasy zespołów uveitowych stwierdzono, że allel HLA-DRB1 * 0405, kodujący wariant antygenu HLA-DR4, jest znacznie zwiększony w populacji japońskiej pacjentów Vogt-Koyanagi-Harada (3), oraz zostało to również potwierdzone w innych populacjach (4, 5). Klinicznie podobny do zespołu Vogta-Koyanagiego-Harady, współczulny okulizm jest również związany z podtypami HLA-DR4 w populacjach japońskich, brytyjskich i irlandzkich (6, 7). Pośrednie zapalenie błony naczyniowej niezwiązane ze stwardnieniem rozsianym wiązało się z antygenem HLA-DR3, podczas gdy zapalenie panewki wykazało związek z HLA-DR4 we włoskiej populacji (8). Opisano również asocjację z allelami HLA-DQ (3, 7, 9), ale silna nierównowaga między niektórymi allelami DR i DQ utrudnia odróżnienie, czy istnieje dominująca rola jednej cząsteczki, czy też działały geny DR i DQ. w epistatyczny sposób. Związki genetyczne w zapaleniu tęczówki zostały ostatnio szczegółowo zbadane (10). Antygen lub antygeny, które mogą być związane z etiologią zapalenia tęczówki, nie zostały wyjaśnione. Chociaż pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej często wykazują odpowiedzi komórkowe i humoralne na antygeny siatkówki, które są uodajne u zwierząt, nie wiadomo, czy te odpowiedzi są przyczynowo zaangażowane w ich chorobę, czy stanowią epifenomen (11). Ta informacja jest kluczowa dla przyszłego rozwoju specyficznych dla antygenu terapii dla tych oślepiających chorób autoimmunologicznych. Jeśli rzeczywiście odpowiedzi te są powiązane przyczynowo, oczekuje się, że immunodominujące epitopy będą się różnić w różnych typach HLA i będą musiały być zdefiniowane, aby możliwe były zaawansowane terapie. Podobnie jak zapalenie błony naczyniowej u ludzi, EAU u zwierząt jest kontrolowana genetycznie (10). Występują wyraźne różnice w specyficzności gatunkowej wrażliwości na białka naczyniotwórcze. Na przykład, IRBP jest o wiele silniejszym uveitogenem niż S-Ag dla myszy, podczas gdy odwrotność jest prawidłowa u świnek morskich i oba białka są silnie uodajne u szczurów Lewisa (12-15).
[hasła pokrewne: przyczyny suchego kaszlu, darmowy test ciążowy online, usg stawów biodrowych u niemowląt kraków ]
[więcej w: bioxetin opinie, jak oduczyć psa skakania po ludziach, masc ochronna z wit a ]