Humanizowany model doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej oka u myszy transgenicznych HLA klasy II ad 8

Chociaż wydaje się, że ludzcy pacjenci wykazują znacznie częstsze odpowiedzi komórkowe na S-Ag niż na IRBP, myszy typu dzikiego rozwijają EAU z IRBP, ale są bardzo odporne na EAU indukowane przez S-Ag. Zaproponowano, że przyczyną tego jest centralna tolerancja na S-Ag, ze względu na jej obfitość w mysiej grasicy (46), tak że komórki T zdolne do rozpoznawania S-Ag są skutecznie usuwane z repertuaru. Dramatyczna zmiana podatności myszy HLA-DR3 TG na S-Ag, widocznie wynikająca wyłącznie z zamiany restrykcyjnej cząsteczki klasy II z myszy na człowieka, sugeruje, że mogą działać inne mechanizmy. Tak więc, oprócz i niezależnie od jego potencjału do lepszego zrozumienia zaangażowania S-Ag w ludzką chorobę miażdżycową, model zapalenia błony naczyniowej oka u myszy HLA-DR3 oferuje również możliwość podejścia się do podstawowych pytań w zakresie rozwoju własnej tolerancji na leczenie. antygeny siatkówki. Pytania te będą przedmiotem oddzielnego badania. Myszy E. K / E. BA. 0 (które służyły tutaj jako kontrole myszy E. K / E. BA. 0.DR4 TG) dostarczają nowych informacji na temat roli cząsteczek IE w modelu EAU. Oczywiste jest, że cząsteczki IA są wystarczające do umożliwienia indukcji EAU w haplotypie H2b, ponieważ myszy na tle C57BL, które nie eksprymują cząsteczek IE, rozwijają chorobę. Nasze poprzednie dane dotyczące kongeników intra-H2 wstępnie zmierzyły kontrolę EAU na IAk, zmieniając jedynie wpływ IEk (15). Obecne dane pokazują po raz pierwszy, że sama cząsteczka IE, bez obecności IA, wystarcza do nadania zdolności do opracowania EAU. Interakcja między cząsteczkami CD4 receptora limfocytów T i cząsteczkami MHC klasy II odgrywa kluczową rolę w selekcji dobowej, jak również obwodowej aktywacji limfocytów T CD4 +. W naszym humanizowanym modelu EAU mysie cząsteczki CD4 wiążą się z domeną P2 ludzkiej MHC klasy II. Argumentowano, że różnice specyficzne dla gatunku mogą zmienić interakcję między mysim CD4 a ludzką klasą II, powodując zmniejszenie lub modyfikację odpowiedzi (18, 47). Ponieważ nie dysponujemy ludzkimi myszami CD4 TG, próbowaliśmy częściowo zaadresować wpływ homologicznej versus heterologicznej interakcji CD4. Klasy II za pomocą chimerycznych myszy DR4. Te myszy wyrażają hybrydową cząsteczkę DR4 utworzoną z niezmiennej części mysiej cząsteczki IE, która zawiera miejsce wiązania CD4, połączonej z regionem zmiennym, który zawiera kieszeń wiążącą antygen ludzkiej cząsteczki HLA-DR4. W przeciwieństwie do myszy E. K / E. BA0 .DR4, te chimeryczne myszy DR4 nie mają mysich cząsteczek klasy II, a zatem mają tylko homologiczne oddziaływanie CD4. Klasy II. Chimerowe myszy DR4 rozwinęły indukowaną IRBP EAU z częstością i średnią oceną podobną do tej dla nie-chimerycznych myszy DR4 TG i były oporne na S-Ag (dane nie przedstawione). Tak więc obecność heterologicznego oddziaływania CD4. Klasy II w naszym modelu wydaje się nie powodować zmienionego wzorca podatności na chorobę. Patogeneza EAU u myszy HLA TG wydaje się być podobna do EAU u myszy typu dzikiego i wzmacnia przekonanie, że odpowiedzi komórkowe, w których pośredniczy komórka, mogą być przyczynowo zaangażowane w zapalenie tęczówki u ludzi. U myszy typu dzikiego uveitogenicity jest związana z odpowiedzią Th1 (1). Zarówno indukowana przez IRBP EAU u myszy DQ8 TG, jak i indukowana przez S-Ag. EAU u myszy DR3 TG była związana z dominującą odpowiedzią IFN-y na ich odpowiedni uveitogen. Co ciekawe, IL-2. a komórki CD4 + i CD8 + produkujące IFN-y wykrywa się we krwi obwodowej od pacjentów z chorobą Behçeta (48, 49). Chorobę można przenosić z komórkami spolaryzowanymi przez Th1 od osobników pierwotnych do naiwnych biorców. Sama surowica odpornościowa nie przenosiła choroby, ale w połączeniu z komórkami wstrzyknięcie surowicy było w stanie nieznacznie, ale konsekwentnie, podnosić ocenę choroby. Sugeruje to, że chociaż przeciwciała same w sobie nie są w stanie wejść do oka przez nienaruszoną barierę krew-siatkówka, po przekroczeniu bariery krew-siatkówka przez aktywowane komórki T, przeciwciała służą do modyfikacji przebiegu choroby. Podsumowując, jest to pierwsze doniesienie o humanizowanym ograniczonym do II klasy modelu zapalenia błony naczyniowej oka, który obejmuje nowy model mysiego zapalenia naczyniówki wywołanego przez S-Ag. Model ten potwierdza zaangażowanie klasy II w zapalenie jajowodów u ludzi i wspiera etiologiczną rolę antygenów siatkówki uoditogennych u zwierząt w chorobach ludzi. Identyfikacja determinantów komórek T ograniczonych do cząsteczek MHC, o których wiadomo, że predysponują do zapalenia naczyniówki, umożliwi lepsze zrozumienie mechanizmów choroby i obiecuje ułatwienie opracowania specyficznych dla antygenu terapii dopasowanych do określonych haplotypów HLA. Co ważne, po zidentyfikowaniu epitopów autoantygenowych, model choroby wytworzony u tych myszy umożliwi manipulacje w celu mechanicznego wyjaśnienia rozwoju autoimmunizacji, które nie są możliwe u ludzi (50). Podziękowania Dziękujemy Julie Hanson i jej pracownikowi z Immunogenetic Mouse Colony, Mayo Clinic, za dostarczenie niektórych myszy HLA-TG użytych w tym badaniu Dziękujemy Rajeevowi Agarwalowi i Angelii Viley za wsparcie w genotypowaniu myszy HLA TG wyhodowanych w NIH. Jesteśmy wdzięczni Rafaelowi Grajewskiemu za pomoc w ocenach fundoskopowych i pożytecznych dyskusjach oraz Shao-Bo Su za bezbłędne wstrzyknięcia dożylne. Footnotes Obecny adres Giuseppiny Pennesi to: Laboratorio di Differenziamento Cellulare, Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genua, Włochy. Giuseppina Pennesi i Mary J. Mattapallil w równym stopniu przyczynili się do tej pracy. Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej (EAU); rozpuszczalny antygen siatkówki (S-Ag); interptoreceptorowe białko wiążące retinoid (IRBP); transgeniczny (TG); bydlęcy IRBP (bIRBP); bydlęcy rozpuszczalny antygen siatkówki (bS-Ag).
[więcej w: usg stawów biodrowych u niemowląt kraków, bioxetin opinie, flucontrol max ]
[hasła pokrewne: flucontrol max, bioxetin opinie, siódmy syn chomikuj ]