Humanizowany model doświadczalnego autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej oka u myszy transgenicznych HLA klasy II ad 7

Nasza decyzja o immunizacji białkami bydła i przywoływaniu ludzkimi peptydami (chociaż ludzkie rekombinowane białka są dostępne) była oparta na uzasadnieniu, że w kombinacji człowiek-człowiek lub bydło-bydlęce najsilniejsze odpowiedzi będą reprezentować rozpoznawanie niekonserwowanych epitopów obcych dla mysz. W kombinacji bydlę-człowiek, odpowiedzi będą bardziej prawdopodobnie reprezentować rozpoznawanie konserwatywnych epitopów wspólnych z autologicznym antygenem. Wyniki wykazały wyraźne różnice między rozpoznawaniem epitopów HLA TG a myszami typu dzikiego, co sugeruje, że wybrany został inny repertuar komórek T (Figura 7). Peptydy IRBP 11-30 i 61-80 były immunodominujące u myszy DQ8TG, ale nie u myszy typu dzikiego. Peptyd S-Ag 291-310 (NRERRGIALDGKIKHEDTNL) okazał się być immunodominującym u myszy DR3TG. Ten peptyd był słabo rozpoznawany przez myszy typu dzikiego, które zamiast tego reagowały silnie na peptyd 51-70. Należy zauważyć, że peptyd 291-310 S-Ag częściowo pokrywa się z poprzednio scharakteryzowanymi peptydami S-Ag, M303 320 i N281, 302, które wywołują odpowiedzi w limfocytach pacjentów dotkniętych różnymi chorobami miażdżycowymi (11; 31). Figura 7 Mapowanie epitopów dla komórek T. Rozpoznanie epitopów myszy DQ8 immunizowanych myszami bIRBP i DR3 TG immunizowanymi bS-Ag porównano z kontrolami typu dzikiego typu C57BL / 6 (IAb). Odpowiedzi specyficzne dla antygenu zostały przywołane z zachodzącymi na siebie peptydami reprezentującymi pierwszą powtórzenie ludzkiego IRBP lub całego hS-Ag. Pokazano konkretne zliczenia jako uśrednione z dwóch do trzech powtórzeń eksperymentów dla każdego szczepu myszy. Liczby tła zmieniały się od 450 do 3000 cpm w zależności od grupy. Dyskusja W niniejszym badaniu opisano nowy. Humanizowany. model EAU opracowany na myszach HLA TG, w których epitopy istotne dla choroby wydają się być w dużym stopniu ograniczone przez ludzkie cząsteczki klasy II. Dowód na to, że tak właśnie jest, zapewnia (a) brak cząsteczek klasy II, innych niż ludzkie, u myszy HLA-DQ6, HLA-DQ8 i HLA-DR3; (b) brak choroby u myszy kontrolnych A (0, którym brakuje ludzkiej klasy II; (c) zdolność odpowiednich przeciwciał anty-HLA do blokowania proliferacji limfocytów myszy HLA TG w odpowiedzi na immunizujący antygen siatkówki; i (d) wyraźne różnice w rozpoznawaniu epitopów między HLA TG i myszami typu dzikiego, co sugeruje różnice w wybranym repertuarze specyficznym dla Ag. Nasza nie jest pierwszą próbą stworzenia humanizowanego modelu zapalenia błony naczyniowej. Zapalenie błony naczyniowej oka jest heterogenną grupą chorób wpływających na różne części oka i wykazującą związek z różnymi cząsteczkami HLA klasy I lub klasy II (38). HLA-B27 jest silnie związany z przednim zapaleniem błony naczyniowej oka, które towarzyszy zesztywniającemu zapaleniu stawów kręgosłupa. HLA-A29 powoduje zwiększone ryzyko chorioretinopatii ptasiej, która w niektórych przypadkach jest nawet 224 razy większa niż populacja ogólna (39). Symptetyczne zapalenie okulistyczne jest związane z HLA-DR4 i pośrednim zapaleniem błony naczyniowej (niezwiązanym ze stwardnieniem rozsianym) z HLA-DR3 (3. 8, 39, 40). Odpowiednia ludzka cząsteczka HLA niekoniecznie przyspiesza pojawianie się objawów u zwierzęcia niosącego go jako transgen. Mimo że szczury i myszy HLA-B27 TG rozwijają spontaniczne spondyloartropatie, nie rozwijają spontanicznego ani bakteryjnego zapalenia przedniego zapalenia błony naczyniowej (41. 43). Przeciwnie, ostatnio opisane myszy HLA-A29 TG rozwijają spontaniczne zapalenie błony naczyniowej oka z uderzającym podobieństwem histologicznym do choroby związanej z HLA-A29a u ludzi. Potwierdza to wniosek, że sama cząsteczka HLA-A29 uczestniczy w patogenezie chorioretinopatii ptasiej (41). Model EAU u myszy TG HLA klasy II opisany tutaj dostarcza dowodów na korzyść zaangażowania ograniczonych odpowiedzi klasy II. W zapaleniu tęczówki u ludzi. Nie mniej istotny jest fakt, że ten nowy model sugeruje, że te same antygeny siatkówki, które są uodajne u zwierząt, mogą być przyczynowo zaangażowane w choroby uodczynników ludzkich i potwierdzają immunoterapie specyficzne dla antygenu oparte na tych antygenach, takie jak ostatnie doustne badanie tolerancji, w którym pacjenci z zapaleniem karmiono S-Ag iw rzeczywistości wydawało się, że przynosi korzyść kliniczną (44). Prawdopodobnie najciekawszą obserwacją w niniejszym badaniu jest podatność myszy HLA-DR3 TG na choroby wywołane przez S-Ag. Na szczególną uwagę zasługuje odkrycie, że rozpoznawanie epitopów komórek T u tych myszy przybiera podobieństwo do pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej. Myszy DR3 TG, ale nie myszy typu dzikiego, odpowiedziały na peptyd S-Ag 291. 310. Ta sekwencja częściowo pokrywa się z peptydem M, rozwiązującym epitopem S-Ag obejmującym reszty 303 . 320, które są uodajne u szczurów, świnek morskich i naczelnych, i jest rozpoznawany przez limfocyty z pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej, ale nie przez zdrowe kontrole (11, 12, 31). , 45)
[podobne: sennik koleżanka z pracy, filet z łososia na patelni, krem ziaja liście manuka ]
[podobne: pro kolin, sinulan ulotka, jak oduczyć psa skakania ]