Glioksalaza 1 zwiększa lęk poprzez redukcję agonisty metyloglioksalu receptora GABAA ad 7

W związku z tym przyszłe badania muszą bezpośrednio mierzyć wpływ MG na receptory pozasynaptyczne w celu określenia względnego udziału MG w fazie i aktywności hamującej toniczność w OUN. W szczególności, pomiar prądów postsynaptycznych hamujących w preparatach plastra może dalej wyjaśniać rolę MG w fizjologii nerwowej. Dostarczyliśmy dowody, że fizjologiczne stężenia MG dają silne efekty elektrofizjologiczne in vitro. Stężenie 5 .M MG znajdowało się na stromym odcinku krzywej stężenie-odpowiedź, przy czym niewielka zmiana stężenia wywołuje duże zmiany potencjału prądu i błony (Figura 5, A i B oraz Figura 6A). W związku z tym wykazaliśmy, że niewielkie zmiany stężenia MG in vivo zasadniczo zmieniły zachowanie. Myszy Tg wykazywały mniej niż 10% spadek stężenia MG (Figura 3C), ale wykazywały wyraźny fenotyp podobny do lęku, wydając do 30% mniej czasu w centrum OF niż myszy WT (Figura 2A). Podobnie, egzogenne podawanie MG (50 mg / kg) zwiększało stężenie MG tylko o 15% (Figura 3D i Tabela dodatkowa 5), ale zwiększało czas centralny w OF o prawie 30% (Figura 3E). Tak więc, receptory GABAA i późniejsze zachowania są wyjątkowo wrażliwe na stosunkowo niewielkie zmiany stężenia MG, co jest zgodne z ważną rolą MG w normalnych warunkach fizjologicznych. Wreszcie, ponieważ poziomy MG wzrastają w warunkach dużego obciążenia metabolicznego (8, 40), nasze odkrycia sugerują mechanizm, w którym stan metaboliczny reguluje neuronalne tony i zachowanie hamujące. Zgodnie z naszą wiedzą aktywacja receptorów GABAA stanowi nową fizjologiczną rolę MG. Wcześniejsze badania ustaliły rolę MG w powstawaniu AGE i cytotoksyczności, a także w chorobach, w których te efekty są istotne dla patogenezy, takich jak powikłania cukrzycowe, rak i starzenie się (40. 44). Ponieważ wyższe poziomy MG (100. 1000. M) indukują AGEs, reaktywne formy tlenu i apoptozę w neuronach (21, 45, 46), uważano, że te efekty leżą u podstaw roli MG w zaburzeniach OUN, w tym w lęku. Na przykład stwierdzono, że przewlekłe podawanie do komór mózgowych MG zmniejsza objawy lękowe, co jest zbieżne z akumulacją AGE (47). Natomiast nasze dane pokazują, że fizjologiczne poziomy MG mają selektywny wpływ na receptory GABAA i wywołują efekty behawioralne w ciągu kilku minut, co sugeruje nową rolę MG w OUN, która jest niezależna od cytotoksyczności. Nasze odkrycia powodują wcześniejsze kontrowersje dotyczące roli GLO1 w zachowaniach lękopodobnych w kontekście. Hovatta i in. donoszą o dodatniej korelacji między ekspresją Glo1 i zachowaniami lękowymi u myszy wsobnych i zaproponowali przyczynową rolę GLO1 w lęku (3). Nasza poprzednia praca zidentyfikowała CNV u myszy, która powoduje duplikację Glo1 i była związana ze zwiększoną ekspresją Glo1 i zachowaniem podobnym do lęku (2). Ta CNV reprezentuje molekularny polimorfizm prawdopodobnie odpowiedzialny za przewagę zróżnicowanej ekspresji Glo1 u myszy wsobnych. Jednak rozbieżne wyniki podały w wątpliwość związek między GLO1 i zwiększonym lękiem. W szczególności Kromer i in. wygenerował 2 linie linii wsobnych wybranych dla zachowania wysokiego i niskiego lęku; linia niskiego lęku wykazała większą ekspresję Glo1 niż linia wysokiego lęku (4). Wyniki z tych wybranych linii są odwrotnie proporcjonalne do wyników Hovatta et al. i Williams i in. (2, 3). W tym badaniu wygenerowaliśmy myszy BAC Tg ze zwiększonymi kopiami Glo1, aby modelować naturalnie występującą CNV. Aby wyizolować działanie myszy Glo1, Tg nadeksprymowało Glo1, ale nie inne 3 geny w CNV. Używając tych myszy Tg, dostarczyliśmy bezpośrednie dowody, że liczba kopii Glo1 reguluje ekspresję Glo1 i niepokój. Efekt ten był niezależny od szczepu, ponieważ Glo1 wykazywał działanie odurzające zarówno na tle B6, jak i FVB. Zauważamy, że spośród 3 linii B6 Tg tylko 2 z najwyższą ekspresją Glo1 wykazywały wzmożone zachowania lękowe (Figura 2A). Linie FVB Tg wykazały podobny wzór (Suplementowa Figura 3C), co sugeruje, że działanie doraźne GLO1 zależy od dawki. Podsumowując, nasze dane wskazują, że zwiększona liczba kopii Glo1 zwiększa ekspresję Glo1 i zachowanie podobne do lęku. Badanie to pomaga rozwiązać pozorną niezgodność w literaturze: wydaje się, że dwukierunkowo wybrane, a następnie wsobne linie Kromer et al. (4) ustalono różnicowo Glo1 CNV. Niska linia lękowa niosła duplikację, podczas gdy linia wysokiego niepokoju (47). Różnica w ekspresji Glo1 jest prawdopodobnie kompensowana przez liczne inne allele, które wspólnie leżą u podstaw odpowiedzi na selekcję
[hasła pokrewne: usg stawów biodrowych u niemowląt kraków, darmowy test ciążowy online, najśmieszniejsze nazwiska w polsce ]
[więcej w: laremid ulotka, disnemar xylo, hubert jarczak wikipedia ]