Droga insuliny / Akt kontroluje specyficzny program podziału komórek, który prowadzi do tworzenia dwujądrowych tetraploidalnych komórek wątroby u gryzoni.

Tworzenie się komórek poliploidalnych jest częścią programu rozwojowego kilku tkanek. Podczas rozwoju pourodzeniowego, dwujądrowe komórki tetraploidalne powstają w wątrobie, spowodowane uszkodzeniem cytokinezy. W niniejszym raporcie wykazaliśmy, że inicjacja incydentów uszkodzenia cytokinezy i późniejsze pojawienie się dwujądrowych komórek tetraploidalnych są ściśle kontrolowane przez przejście od ssania do odsadzenia u gryzoni. Stwierdziliśmy, że codzienne światło / ciemne rytmy i spożycie węglowodanów nie wpływają na tetraploidię wątroby. W przeciwieństwie do tego upośledzenie sygnalizacji insuliny drastycznie zmniejszyło powstawanie dwujądrowych komórek tetraploidalnych, podczas gdy wielokrotne iniekcje insuliny sprzyjały generowaniu tych komórek wątroby. Ponadto, zahamowanie aktywności Akt zmniejszyło liczbę zdarzeń związanych z defektem cytokinezy, prawdopodobnie przez ssaczy cel rapamycyny, sygnalizujący kompleks 2 (mTORC2), co wskazuje, że szlak PI3K / Akt leży poniżej sygnału insuliny, aby regulować proces tetraploidyzacji. Zgodnie z naszą wiedzą, wyniki te są pierwszą demonstracją w kontekście fizjologicznym, że sygnalizacja insuliny przez Akt kontroluje określony program podziału komórki i prowadzi do fizjologicznego generowania dwujądrowych tetraploidalnych komórek wątroby. Wprowadzenie Polyploidia, stan posiadania większej niż diploidalna zawartości DNA (tetraploidalna, ośmioroidowa itd.), Jest powszechnym zjawiskiem fizjologicznym obserwowanym szczególnie u roślin, ryb i płazów (1). Chociaż jest mniej powszechne u ssaków, niektóre tkanki. w tym komórki mięśnia sercowego, megakariocyty progenitorowe płytek krwi i miąższ wątroby. rozwijać pewien stopień poliploidalności podczas ich normalnego cyklu życia. Pojawienie się komórek poliploidalnych często wiąże się z późnym rozwojem płodu i pokrywa się z końcowym różnicowaniem (2, 3). Komórki poliploidalne mogą również powstawać w odpowiedzi na stres i uraz, jak opisano wcześniej dla mięśni gładkich macicy podczas ciąży (4), komórek mięśnia sercowego i VSMC podczas nadciśnienia (5, 6) i komórek tarczycy w nadczynności tarczycy (7, 8 ). Ponadto w wielu ludzkich rakach komórki z poliploidalną zawartością DNA powstają jako wczesny etap w procesie onkogenezy i poprzedzają tworzenie komórek aneuploidalnych (8, 9). Polyploidalność jest charakterystyczną cechą hepatocytów ssaków (10). W okresie poporodowym wątroba podlega istotnym zmianom, w tym stopniowej poliploidyzacji. Proces ten generuje kolejne pojawienie się hepatocytów tetraploidalnych i ośmiorgocznikowych z (jednojądrzastym, np. 4n, 8n) lub 2 jądrami (dwujądrowymi, np. 2 × 2n, 2 × 4n). U dorosłych 70% wszystkich hepatocytów u gryzoni i 40% u ludzi to tetraploidy (11, 12). Co ciekawe, w wątrobie dorosłej generowanie komórek poliploidalnych można ponownie wywoływać po różnych stresorach komórkowych. Odrastanie wątroby po częściowej hepatektomii lub po uszkodzeniu oksydacyjnym i przeciążeniu metabolicznym (miedź / żelazo) wiąże się ze znacznym wzrostem odsetka komórek poliploidalnych (13. 16). Jedno fascynujące pytanie brzmi, w jaki sposób diploidalne organizmy prowadzą do powstania komórek poliploidalnych. W niektórych typach komórek, takich jak komórki mięśni szkieletowych i osteoklasty, fuzja komórkowa jest normalnie programowanym krokiem rozwojowym i prowadzi do produkcji końcowo zróżnicowanych komórek poliploidalnych (17, 18). Komórki poliploidalne można również wytwarzać przez endoreplikację, jak zaobserwowano wcześniej w megakariocytach i naczyniowych komórkach mięśni gładkich (19, 20); podczas tego wyspecjalizowanego cyklu komórkowego komórki pomijają mitozę i przechodzą do kilku rund replikacji DNA. W końcu może dojść do niepowodzenia cytokinezy z powodu zakłóceń w tworzeniu bruzd. Niewydolność tej cytokiny została wyraźnie zidentyfikowana podczas podziału patologicznego (9). Korzystając z mikroskopii z użyciem żywych komórek, wcześniej wykazaliśmy, że, niespodziewanie, hepatocyty stają się poliploidalne z powodu fizjologicznej niewydolności cytokinezy (21). Diploidalne hepatocyty ulegają mitozie, ale nie tworzą pierścienia skurczowego. W rzeczywistości nigdy nie ustalono specyfikacji rozkładu światła z powodu niedoborów reorganizacji cytoszkieletu aktynowego. W konsekwencji, mikrotubule zawodzą zarówno w kontakcie z korą, jak i w dostarczaniu sygnału molekularnego, co zapobiega lokalizacji i aktywacji RhoA. Dlatego cytokinezy przerywają się i powstaje dwujądrowe tetraploidalne komórki wątroby (22). Ten specyficzny program cyklu komórkowego odbywa się podczas odsadzania. W tym czasie diploidalne hepatocyty włączają się do normalnego cyklu komórkowego, dając początek 2 diploidalnym hepatocytom lub nie kończąc cytokinezy i wytwarzając pojedynczy tetraploidalny hepatocyt z 2 jądrami (21). Wytwarzanie takich dwujądrowych komórek tetraploidalnych jest kluczowym etapem dla ustanowienia poliploidyzacji podczas pourodzeniowego wzrostu wątroby
[przypisy: filet z łososia na patelni, mały weterynarz, alzheimer pierwsze objawy ]
[podobne: otifree, mały weterynarz, isonasin ]