Dekarboksylaza ornityny jest celem chemoprewencji raków podstawnokomórkowych i płaskonabłonkowych w Ptch1 + / myszy

Promieniowanie słoneczne w ultrafiolecie B (UVB) indukuje skórną dekarboksylazę ornityny (ODC), pierwszy enzym w szlaku biosyntezy poliaminy, który napędza ciągłą proliferację i klonalną ekspansję zainicjowanych (zmutowanych) komórek, prowadząc do nowotworzenia. Dlatego ODC jest potencjalnie ważnym celem dla chemoprewencji raków podstawnokomórkowych (BCC), z których większość ma mutacje w genie supresorowym guza zwanym patched (PTCH). Aby ocenić tę możliwość, najpierw prześwietliliśmy ODC w skórze Ptch1 + /. myszy z zastosowaniem promotora keratyny 6 (K6), który kieruje konstytutywną ekspresją ODC w zewnętrznej powłoce korzenia mieszka włosowego. Promieniowanie UVB tych myszy przyspieszyło indukcję BCC w porównaniu z ich Ptch1 + /. rodzą się z miotu. W celu dalszej weryfikacji roli ODC w nowotworzeniu BCC, zastosowaliśmy podejście do antydiyme (AZ) w celu zahamowania aktywności ODC w Ptch1 + /. myszy. Ptch1 + /. myszy z nadekspresją AZ kierowane przez promotor K6 były oporne na indukcję BCC przez UVB. Ponadto, doustne podawanie samobójczego inhibitora ODC (3-difluorometyloornityny zmniejszało wywołane UVB BCC w Ptch1 + / p. myszy. Wyniki te pokazują kluczowe znaczenie ODC dla indukcji BCC i wskazują, że strategie chemoprewencyjne ukierunkowane na hamowanie tego enzymu mogą być użyteczne w zmniejszaniu BCC w ludzkich populacjach. Wstęp Rak podstawnokomórkowy (BCC) to najczęściej występujący rak ludzki, dotykający milion Amerykanów każdego roku. Szacuje się, że co trzeci kaukaski będzie rozwijał co najmniej jedną BCC w swoim życiu (1. 3). Pacjenci dotknięci rzadkim, dominująco dziedziczonym zaburzeniem, nie chorują na zespół raka podstawnokomórkowego (NBCCS) lub zespół Gorlina, rozwijają dziesiątki do setek BCC, a także różne pozakórne guzy (4). Pacjenci NBCCS są znani z mutacji PTCH1 (1), a mutacje w PTCH1, jak również wygładzone (SMO) zostały zidentyfikowane w sporadycznych BCC (5. 10). Geny te stanowią główne elementy szlaku sygnałowego sonicznego hedgehog (SHH), który odgrywa kluczową rolę w rozwoju BCC (11). Receptor SHH jest produktem PTCH-supresorowego genu. Białko PTCH jest negatywnym regulatorem sygnalizacji SHH i tym samym blokuje ekspresję docelowych genów, takich jak Gli, które napędzają proliferację i sam PTCH1 (12). Mysie modele karcynogenezy skóry indukowane przez ultrafiolet B (UVB) dostarczyły ważnych informacji na temat patogenezy raka płaskonabłonkowego (SCC) (13). Jednak zrozumienie przyczynowości BCC postępowało wolniej z powodu braku odpowiedniego modelu zwierzęcego dla tego guza. W ostatnim dziesięcioleciu opracowano modele myszy dla BCC (12). Jednym z nich jest Ptch1 + /. nokautowa, w której eksony i 2 są usuwane, a gen reportera Lac jest wstawiany w usuniętym miejscu (14, 15). Skóra tych myszy wydaje się rażąco normalna. Jednak badanie histologiczne ujawnia mikroskopową proliferację komórek basaloidowych, która naśladuje BCC, a także łagodne trichoblastomy. Narażenie skóry tych myszy na promieniowanie UVB lub A-naprzykład przyspiesza indukcję BCC (16). Dekarboksylaza ornityny (ODC) katalizuje konwersję ornityny do putrescyny, która jest niezbędnym elementem budulcowym wymaganym do produkcji wyższych poliamin (spermidyny i sperminy) w komórce. Poliaminy są wszechobecnymi cząsteczkami polikationowymi, które są krytyczne dla prawidłowego wzrostu komórek nowotworowych (17). Znaczenie ODC w rozwoju nowotworu skóry badano w kilku modelach myszy (18). Zwiększone poziomy ODC odgrywają kluczową rolę w promowaniu SCC, napędzając ciągłą proliferację i selektywną ekspansję klonalną komórek inicjowanych v-Ha-ras (19). Stosując podobny protokół leczenia, wykazano, że aktywność ODC jest wyższa w BCC niż w normalnej skórze ludzkiej (20). Praktycznie wszystkie znane promotory nowotworowe są silnymi induktorami ODC (21). Zmodyfikowana nadekspresja ODC zwiększa rakotwórczość przednowotworowych komórek naskórka, które posiadają aktywowany gen Ha-ras (22). Myszy transgeniczne ODC z promotorem keratyny 6, nadekspresją naskórkowego ODC (myszy K6-ODC), rozwijają płaskonabłonkowe brodawczaki po miejscowym zastosowaniu podprogowych dawek rakotwórczych przy braku dalszego stosowania promotora nowotworowego (23). Gdy zastosowano podobny protokół leczenia u myszy K6-ODC na podłożu genetycznym FVB, większość powstałych nowotworów stanowiły SCC, a nie brodawczaki (24). UVB szybko indukuje brodawczaki i SCC u transgenicznych myszy z nadekspresją ODC keratyny 5 w porównaniu z nietransgenicznymi miotami (25)
[podobne: przychodnia góra kalwaria, hubert jarczak wikipedia, koktajl spalający tłuszcz ]
[podobne: laremid ulotka, disnemar xylo, hubert jarczak wikipedia ]