Dekarboksylaza ornityny jest celem chemoprewencji raków podstawnokomórkowych i płaskonabłonkowych w Ptch1 + / myszy ad 8

Następstwem tej hipotezy jest to, że nabłonkowa wyściółka zontogennych keratynocytów u pacjentów z NBCCS ma zwiększony potencjał wzrostu wykazany przez wysoką ekspresję znanych markerów proliferacji, takich jak PCNA i Ki67 (53. 58). Można sobie wyobrazić, że zastosowanie genetycznych i farmakologicznych podejść do hamowania aktywności ODC w komórkach nowotworowych może również zmniejszyć aktywność enzymu w innych tkankach, prowadząc do pewnych działań niepożądanych. Dlatego należy starannie planować badania kliniczne z zastosowaniem chemioterapii przeciwrakowej, które stosują zniesienie aktywności ODC. Jednak zachęcające jest to, że zarówno mysie, jak i ludzkie spożycie DFMO w badaniach nad chemioterapią raka nie ujawniło efektów toksycznych innych niż ototoksyczność przy dużych dawkach, co było odwracalne po zaprzestaniu leczenia DFMO (39, 40). Ponadto, miejscowa formulacja DFMO (13,9%) została zatwierdzona przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do stosowania u ludzi w celu usuwania włosów. Badania kliniczne wykazały, że ta formulacja ma korzystny ludzki profil bezpieczeństwa skóry odpowiedni do rutynowego stosowania miejscowego leku (59). Ponadto, randomizowane badanie II fazy miejscowego DFMO u ludzi zmniejszyło liczbę przedrakowych rogowacenia aktynicznego, supresowanych poliamin i zredukowanego białka p53. Nie obserwowano poważnych działań niepożądanych skórnych u tych osób (46). Mechanizm, dzięki któremu stała aktywacja ODC napędza rozwój BCC, jest nieznany. Jednak Xie i in. pokazał, że Gli1 może aktywować PDGFR. (60). Zwiększona ekspresja PDGFR. obserwowano również u mysich i ludzkich BCC (60). Sygnalizacja zależna od PDGF jest znana z aktywowania różnych szlaków proliferacji komórek, w tym aktywności ODC (61). Jest to szczególnie ważne, ponieważ ostatnio wykazano, że BCC tracą PKC. ekspresja, a także, w pewnym stopniu, PKC. ekspresja, która jest niezbędna do zwiększenia ekspresji Gli (62). Te izozymy PKC są również znane z regulowania ekspresji ODC w odpowiedzi na promotory nowotworu (51). Dane te wskazują, że wiele mechanizmów może być zaangażowanych w regulację poziomów ODC w BCC. Zmieniona regulacja progresji cyklu komórkowego jest związana z rozwojem nowotworów nabłonkowych w wielu tkankach, w tym w skórze. Wiadomo, że aktywność ODC jest podwyższona w późnej fazie G1 i jest związana z wejściem do fazy S w różnych typach komórek (63). Jednak wpływ nadekspresji ODC na progresję cyklu komórkowego jest w dużej mierze nieznany. Wykazano, że nadekspresja ODC u transgenicznych myszy K6-ODC stymuluje cyklinę E / cdk2. i związana z kinazą cyklina A / cdk2a, która u myszy podwójnie transgenicznych ODC / ras zwiększa indukcję skórnych SCC (64). Nasze wyniki potwierdzają, że nadekspresja ODC jest związana ze zwiększoną ekspresją cykliny D1 i PCNA w BCC indukowanych przez UVB u tych zwierząt. U myszy Ptch1 + / A / ODC TgN obserwowano gromadzenie się jądrowej cykliny D1 w komórkach nowotworowych BCC, co sugeruje, że komórki przechodzące z fazy G0 pozostają w fazie G1. Fakt, że leczenie DFMO zmniejsza ekspresję cyklin, w tym cykliny D1, sugeruje, że aktywność ODC pomaga w szybkim postępie cyklu komórkowego w BCC. Ponadto zaobserwowano wzrost barwienia PCNA u myszy Ptch1 + / A / ODC TgN i spadek zarówno Ptch1 +. / AZ / AZ TgN, jak i Ptch1 + / p traktowanego DFMO. myszy zapewniają dodatkowe wsparcie dla koncepcji, że ODC i podwyższone poliaminy zwiększają proliferację komórek w BCC. Podsumowując, opracowaliśmy innowacyjny model myszy do badania patogenezy BCC. Ustaliliśmy, że nasze myszy Ptch1 + / A / ODC TgN wykazują przyspieszony rozwój dużej liczby BCC, naśladując fenotyp pacjentów z NBCCS. Guzy te bardzo przypominają ludzkie BCC, wykazując charakterystyczne cechy histologiczne, takie jak palisadujące komórki basaloidowe w obrzeżach gniazd nowotworów, pojawianie się przestrzeni retrakcji, brak centrów rogowacenia i charakterystyczny wzór ekspresji biomolekuł znacznikowych, takich jak keratyna 17, Gli1 , Gli13, Ptch1 i Ptch2 (65, 66). Ponadto, u tych myszy rozwinęły się trichoblastomy, SCC i włókniakomięsaki. Rodzicielska Ptch1 + /. myszy spontanicznie rozwijają stosunkowo niewiele mikroskopijnych BCC i trichoblastoma, a makroskopowy wzrost nowotworu jest minimalny, chyba że zwierzęta są narażone na dodatkowe rakotwórcze bodźce, takie jak promieniowanie jonizujące lub UVB. Stosując standardowy protokół napromieniania UVB, makroskopowe BCC można łatwo indukować w Ptch1 + / p. myszy po 52 tygodniach napromieniania. Jednakże, nasze myszy TchN Ptch1 + / A / ODC wykazywały przyspieszony, spontaniczny rozwój BCC, który był dodatkowo zwiększany przez promieniowanie UVB, prowadząc do odpowiedzi nowotworowej, która ściśle naśladowała fenotyp pacjentów z NBCCS. Nasze wyniki wskazują, że hamowanie aktywności ODC za pomocą mechanizmów genetycznych lub farmakologicznych znacznie zmniejsza rozwój BCC. Jest prawdopodobne, że środki chemioterapeutyczne zdolne do hamowania ODC w naszych modelach mysich mogłyby okazać się skutecznymi środkami przeciwnowotworowymi również w ludzkich populacjach. PodziękowaniaTa praca została wsparta przez NIH przyznaje N01 CN15109, R01 CA97249-01, NIH / NCI U19 CA81888 i NIAMS P30 AR44535 na DR Bickers i EH Epstein, Jr. oraz przez CA-18138 na AE Pegg. Autorzy pragną podziękować Suzie Sass-Kuhn za analizę poliaminy. Przypisy Niestandardowe skróty: rak podstawnokomórkowy (BCC); P-difluorometylonornityna (DFMO); keratyna 5 (K5); nevoid zespół raka podstawnokomórkowego (NBCCS); dekarboksylaza ornityny (ODC); antybiotyk (AZ); zewnętrzna osłona korzenia (ORS); załatany (Ptch); dźwiękowy jeż (SHH); rak płaskokomórkowy (SCC); ultrafioletowe B (UVB). Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów.
[patrz też: przyczyny suchego kaszlu, jak oduczyć psa skakania na ludzi, alzheimer pierwsze objawy ]
[więcej w: tormed lubliniec, laremid ulotka, disnemar xylo ]