Dekarboksylaza ornityny jest celem chemoprewencji raków podstawnokomórkowych i płaskonabłonkowych w Ptch1 + / myszy ad 7

Jednak w próbkach pobranych po zakończeniu eksperymentów (20 tygodni leczenia DFMO) podobną redukcję białek cyklu komórkowego obserwowano tylko w skórze nieuszkodzonej. Zmniejszono również ekspresję mRNA cykliny D1 (danych nie pokazano). Zmniejszona ekspresja cyklin w tkance nowotworowej sugeruje możliwość, że niektóre nowotwory u tych myszy były oporne na DFMO. Figura 6: Skutki doustnego podawania DFMO na indukowaną UVB ekspresję białek regulatorowych cyklu komórkowego i markerów proliferacji w skórze Ptch1 + /. myszy. (A) Western blot pokazujący wpływ doustnie podawanego DFMO na indukowaną przez UVB ekspresję białek regulatorowych cyklu komórkowego w skórze Ptch1 + /. myszy. Próbki pobrano po 37 tygodniach, w tym 32 tygodniu napromieniowania UVB, a następnie 5 tygodni traktowania DFMO. Ścieżki i 2, dopasowana pod względem wieku, nienapromieniowana skóra normalna (kontrola); ścieżki 3 i 4, napromieniona nienapowierzchniowa skóra UVB; ścieżki 5 i 6, napromieniowaną skórę DFMO traktowaną promieniowaniem UVB. (B) Western blot pokazujący wpływ doustnie podawanego DFMO na indukowaną UVB ekspresję białek cyklu komórkowego zarówno w skórze, jak i nowotworze Ptch1 + /. myszy. Próbki pobrano po zakończeniu eksperymentu w 52. tygodniu. Pas 1, dobrana pod względem wieku, nienapromieniowana normalna skóra (kontrola); ścieżka 2, napromieniowana nienapowierzchniowa skóra UVB; ścieżka 3, BCC indukowane UVB; ścieżka 4, naświetlona napromieniowana DFMO skóra podskórna traktowana promieniowaniem UVB; ścieżka 5, napromieniowane promieniami UVB BCC z traktowaniem DFMO. (C) Barwienie immunohistochemiczne dla PCNA w naskórku i BCC w napromieniowanym PtB1 + / p UVB +. myszy. Ciemnobrązowe zabarwienie w podstawowej warstwie komórek naskórka i na wyspach nowotworowych reprezentuje ekspresję PCNA. Wpływ DFMO na barwienie PCNA w BCC indukowanych UVB. Jak pokazano na Figurze 6C, silnie dodatnie barwienie PCNA, które charakteryzuje BCC i napromieniowany naskórek UVB, jest w dużej mierze znoszone u zwierząt leczonych DFMO. Dyskusja Ludzkie nowotwory wynikają w dużej mierze z narażenia środowiskowego, a główną strategią zmniejszania ryzyka zachorowania na raka jest zmniejszenie prokkogennych skutków tych ekspozycji. Doprowadziło to do poszukiwania nietoksycznych związków chemicznych zdolnych do zmiany aktywności szlaków sygnałowych, które kierują fenotypem złośliwym (45, 46). ODC jest ważnym enzymem w biosyntezie poliaminy, który odgrywa kluczową rolę w sygnalizacji proliferacyjnej i w procesie nowotworzenia (18). W mysiej skórze wykazano, że nadekspresja ODC sprzyja spontanicznemu rozwojowi SCC u myszy transgenicznych Hras (19). Podawanie DFMO zmniejsza rozwój nowotworu w tym modelu i redukuje wywołane UVB SCC w skórze myszy transgenicznych K5-ODC i w rogowaceniu słonecznym u ludzi (25, 34, 42). Zwiększoną aktywność ODC udokumentowano w sporadycznych ludzkich BCC w porównaniu z sąsiednią nietolerancją naskórka, ale niewiele wiadomo o ODC w wielu BCC, które rozwijają się u pacjentów z NBCCS. Nasze wyniki wskazują, że nadekspresja ODC nasila BCC indukowane promieniowaniem UVB, podczas gdy zmniejszenie ekspresji ODC, albo przez nadekspresję AZ, albo przez podawanie DFMO, zasadniczo hamuje rozwój tych zmian w napromieniowanym PtB1 + / p UVB +. myszy. Wskazuje to na kluczowe znaczenie tego enzymu w patogenezie tych nowotworów. Promotor K6 zarówno u myszy Ptch1 + /. / ODC TgN, jak i Ptch1 + / A / AZ TgN kieruje nadmierną ekspresję transgenu do ORS mieszków włosowych sąsiadujących z obszarem wybrzuszenia, gdzie uważa się, że naskórkowe komórki macierzyste znajdują się (47. 49). Jest prawdopodobne, że BCC pochodzą z komórek macierzystych w ORS mieszków włosowych (48, 50). Tak więc modulacja ekspresji ODC w keratynocytach ORS może zmniejszać ich zdolność proliferacyjną bezpośrednio, tym samym zmniejszając powstawanie BCC. Jest również możliwe, że hamowanie ODC w komórkach zrębowych może zmniejszyć parakrynne działanie poliamin w procesie nowotworzenia BCC (12). Nasze wyniki potwierdzają znaczenie ODC jako proliferacyjnego enzymu sygnalizacyjnego (51), ponieważ zmniejszono barwienie PCNA w skórze i nowotworach zwierząt Ptch1 + /. / AZ TgN, jak również Ptch1 + /. myszy traktowane DFMO. Przeciwnie, barwienie PCNA i keratyny 17 było wzmacniane u myszy TchN Ptch1 + / A / ODC. Interesujące jest to, że nadekspresja ODC u tych zwierząt jest związana z widoczną konwersją mieszków włosowych w torbiele naskórka, które wykazują silnie pozytywne barwienie immunologiczne dla ODC. Ta torbielowata przemiana postępuje z wiekiem, a po niej następuje widoczne zmarszczki i fałdowanie skóry (ryc. 1I). U niektórych pacjentów z NBCCS zaobserwowano również zwiększone powstawanie torbieli naskórka (52, 53). Podczas gdy ekspresja ODC nie została oceniona w wielu BCCs u pacjentów NBCCS (27), wydaje się wysoce prawdopodobne, że te zmiany przejawią zwiększoną ekspresję tego enzymu
[hasła pokrewne: refluks u dziecka objawy, przyczyny suchego kaszlu, linka treningowa dla psa ]
[przypisy: bioxetin opinie, jak oduczyć psa skakania po ludziach, masc ochronna z wit a ]