Hamowanie PKC łagodzi fenotyp serca w mysim modelu dystrofii miotonicznej typu 1 ad

W ciągu 3 tygodni po indukcji EpA960. RNA, myszy te wykazywały wysoką śmiertelność, nieprawidłowości w przewodzeniu, dysfunkcję skurczową i rozkurczową, jak również zmiany molekularne obserwowane u pacjentów z DM1, takie jak kolokalizacja MBNL1 z ogniskami RNA i odwrócenie splicingu w embrionach. wzory (21). Co istotne, aktywowane PKCa / P II i zwiększone poziomy CUGBP1 były widoczne w ciągu 6 godzin po indukcji ekspandowanej ekspresji CUG RNA (17, 21), silnie sugerując, że są to pierwotne odpowiedzi na ekspresję toksycznego RNA zawierającego powtórzenie CUG, które przyczyniają się do Patogeneza DM1. Aby określić, czy aktywacja PKC jest wymagana do wywołania patogenności EpA960. Read more „Hamowanie PKC łagodzi fenotyp serca w mysim modelu dystrofii miotonicznej typu 1 ad”

Hamowanie PKC łagodzi fenotyp serca w mysim modelu dystrofii miotonicznej typu 1

Powikłania sercowe są częstą przyczyną śmierci u osób z dziedziczną wielonarządową chorobą dystrofią miotoniczną typu (DM1). Charakterystyczną cechą molekularną DM1 jest niewłaściwa regulacja alternatywnego splicingu spowodowana zakłóconym funkcjonowaniem regulatorów splicingu typu muscleblind-like 1 (MBNL1) i białka wiążącego CUG (CUGBP1). CUGBP1 jest regulowany w górę w DM1 z powodu aktywacji szlaku PKC, a następnie hiperfosforylacji i stabilizacji białka CUGBP1. Tutaj zablokowaliśmy aktywność PKC w specyficznym dla serca modelu myszy DM1 w celu określenia jego patogennej roli w DM1. Zwierzęta, którym podano inhibitory PKC, wykazywały znacznie zwiększone przeżycie, które korelowało ze zmniejszoną fosforylacją i zmniejszonymi poziomami CUGBP1 w stanie stacjonarnym. Read more „Hamowanie PKC łagodzi fenotyp serca w mysim modelu dystrofii miotonicznej typu 1”

Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy ad 8

Badanie przeprowadzono w 2 lokalizacjach w Wiedniu, Austrii oraz w Manchesterze w Wielkiej Brytanii i zostało zatwierdzone przez lokalne komisje etyczne (z Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu i Uniwersytetu Medycznego w Manchesterze) oraz władze służby zdrowia (Bundesministerium für Gesundheit, Wiedeń , Austria, oraz Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Medycznych, Londyn, Zjednoczone Królestwo). Do badania zakwalifikowano pacjentów w wieku od 18 do 65 lat ze stabilną łuszczycą zwykłą na płytce nazębnej i innych istotnych klinicznie nieprawidłowości. Pacjenci byli hospitalizowani na tygodnie i 2 badania i byli dalej dokładnie monitorowani jako ambulatoryjni co tydzień podczas 3 i 4. tygodnia badania. Read more „Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy ad 8”

Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy ad 7

Komórki stymulowano 50 ng / ml PMA (Sigma-Aldrich) przez 24 godziny w obecności AEB071, a supernatanty analizowano pod kątem IL-8 i TNF-a. za pomocą testu ELISA. Ludzkie makrofagi przygotowano z monocytów, które zostały wyizolowane z kożuszków leukocytarnych za pomocą MACS. Monocyty inkubowano z GM-CSF przez ogółem 7 dni, z pożywką zmieniającą się po 3 dniach. Komórki stymulowano przez 24 godziny z mg / ml zawiesiny zymosanu (Sigma-Aldrich) w obecności AEB071. Read more „Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy ad 7”

Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy ad 6

Potwierdzają to analizy immunohistologiczne. Po tygodniu leczenia zaobserwowano tendencję do poprawy, a po 2 tygodniach skóra była histologicznie prawie normalna u pacjentów leczonych najwyższą dawką. AEB071 był bardzo skuteczny w zmniejszaniu liczby komórek p40 + skóry właściwej. Co ciekawe, redukcja komórek z ekspresją p40 + była widoczna już po tygodniu, a więc poprzedzała inne histologiczne, a także kliniczne kryteria odpowiedzi na leczenie. Chociaż to pozostawia otwartą kwestię, czy IL-12, IL-23 lub obie cytokiny dzielące się na P40 są zahamowane, sugeruje to, że AEB071 może hamować zarówno szlak Th1, jak i Th17, z których oba są aktywowane w łuszczycy (22, 37). Read more „Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy ad 6”

Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy ad 5

Minimalne stężenie w osoczu (Cmin) wynosiło około 1,5 .m przy 300 mg dwa razy, wyższe niż wartości IC50 dla hamowania proliferacji i ekspresji mRNA IL2. Poprawa kliniczna była już widoczna przy 200 mg dwa razy dziennie, co odpowiadało Cmin około 0,7 (im i Cmax około 2,6. M. Penetracja skóry AEB071 była badana w stanie ustalonym. Jak pokazano w Tabeli 4, średnie stężenie AEB071 w skórze mieściło się w zakresie od 0,28 do 3,3 .m, w zależności od podanej dawki. Read more „Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy ad 5”

Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy czesc 4

Średnie zmniejszenie w grupie otrzymującej dawkę 300 mg osiągnęło już istotne znaczenie w porównaniu z placebo po tygodniu (95% CI dla średniej różnicy w porównaniu z placebo, [5%, 48%]). Figura 4 pokazuje płytkę łuszczycową na linii podstawowej i po 2 tygodniach leczenia AEB071 300 mg dwa razy dziennie. Podczas 2-tygodniowego okresu obserwacji, w którym nie było dozwolone leczenie łuszczycy, większość pacjentów wykazała nawrót choroby i prawie osiągnęła wyjściowy poziom PASI. Tylko pacjenci z kohortą o mocy 300 mg nadal wykazywali poprawę w stosunku do wartości wyjściowej. Nie było żadnych zdarzeń związanych z odbiciem, tj. Read more „Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy czesc 4”

Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy cd

Dane pokazują średnią geometryczną 6 osobników na kohortę jako procent zmniejszenia mRNA IL2 w porównaniu z wartością wyjściową. Jak pokazano w Tabeli 1, maksymalne poziomy we krwi AEB071 wynosiły średnio 1,1, 2 i 4 .M przy doustnych dawkach odpowiednio 100, 200 i 500 mg i występowały między a 5 godziną po dawce. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 6 godzin. Ekspozycja, AUC i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wzrastały w przybliżeniu zależnie od dawki w badanych zakresach dawek. Obliczono, że poziomy IC50 wynoszą 0,87 (3 dla proliferacji komórek T i 0,97 (3 dla hamowania mRNA dla IL2. Read more „Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy cd”

Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy ad

Nie hamuje innych kinaz zaangażowanych w sygnalizację komórkową, w tym fyn, lck, ZAP-70 i JAK3 (J. Wagner, niepublikowane obserwacje). Wartości KI są w pikomolach dla izotypów PKC. (0,95 nM),. (0,64 nM) i. Read more „Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy ad”

Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy

Izoformy PKC t, a, i. odgrywają podstawową rolę w aktywacji komórek T i innych funkcji komórek układu odpornościowego. Tutaj pokazujemy, że inhibitor PKE AEB071 zarówno znosi produkcję kilku cytokin przez aktywowane ludzkie komórki T, keratynocyty i makrofagi in vitro i hamuje ostrą reakcję alergicznego kontaktowego zapalenia skóry u szczurów. Aby przetłumaczyć te odkrycia na ludzi, podawano pojedynczym i wielokrotnym, rosnącym dawkom doustnym AEB071 zdrowym ochotnikom i pacjentom z łuszczycą, odpowiednio. AEB071 był dobrze tolerowany bez żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych. Read more „Inhibitor PKC AEB071 może być terapeutyczną opcją dla łuszczycy”